临床药师利用证据质量评价方法制订我院疏血通注射液临床应用规范的实践Δ

邓紫薇，邓晔，金远香，仇成凤，王宏强，谭力铭，史志华#（1.怀化市第一人民医院临床药学研究室，湖南怀化 418000；.怀化市循证医学与临床研究中心，湖南怀化 418000）

2017年1月13日，原国家卫生和计划生育委员会发 布《2017年卫生计生工作要点》[1]，要求“建立重点监控目录，规范诊疗和用药行为”；紧接着，国务院办公厅于2017年2月9日发布了《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》[2]，进一步要求“落实处方点评制度，落实抗生素、辅助用药、营养性用药的跟踪监控制度”。随着国家、省市各项规定的出台，辅助性药物成为了医院合理用药的管控重点[3]。

怀化市第一人民医院（简称我院）临床药师充分利用循证医学方法将用量较大的10余种重点监控药物通过文献收集、整理后对其证据质量进行评价，形成临床应用规范，以辅助临床合理用药。其中，疏血通注射液为评价期间我院使用量最大的重点监控药物，故我院首先以其为例分别对疏血通注射液药物从基本信息、适应证两方面进行全面综合分析，并借鉴国外指南的制订经验，制订出疏血通注射液的临床应用规范，为我院临床合理应用该药及其他辅助药的管理提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

首先，我院药师检索了疏血通注射液用于相关疾病的循证医学文献，中文检索式为“疏血通”AND“临床研究”，英文检索词为“shuxuetong injection”；检索数据库包括中国知网、万方医学网、PubMed、UPTODATE等数据库，以及药品说明书。

1.2 临床应用规范中的证据水平及推荐级别的确定

疏血通注射液的临床应用规范经过3次内部会议，确定了其整体框架和主要内容，并对相关问题进行全面的证据检索，将纳入文献参照GRADE（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）证据质量分级和推荐强度系统（以下简称GRADE系统）进行分级[4-7]，评价疏血通注射液各适应证的使用是否有循证医学证据的支持。GRADE系统将证据水平高低分为A、B、C、D级，按其可靠程度分为“支持使用某项干预措施的强推荐”“支持使用某项干预措施的弱推荐”“反对使用某项干预措施的弱推荐”“反对使用某项干预措施的强推荐”，表达符号分别为“↑↑/1”、“↑？/2”、“↓？/2”、“↓↓/1”。一般来讲，证据等级越高，推荐级别也越高，但证据等级和推荐级别并不完全对应，还需要权衡患者意愿或医保是否报销等实际问题决定，参考文献[5] 总结的导致证据质量升级及降级的因素见表1。

1.3 临床应用规范的建立

对搜索到的证据进行等级评价后，根据证据支持制订临床应用规范。在临床应用规范初步形成后，临床药师在此基础上进一步建立相应的点评及管理制度，为合理使用疏血通注射液提供制度支持，同时为重点监控药物的管理提供思路。

2 结果

2.1 疏血通注射液临床研究证据总结

以“疏血通”AND“临床研究”为检索式搜索中国知网、万方医学网等，共检索到文献186篇；以“shuxuetong injection”为关键词在PubMed、UPTODATE中检索，无相关文献；列出各适应证及相关的文献（由于186篇文献不

表1 GRADE系统证据降级和升级因素详情Tab 1 Downgrade and upgrade factors of GRADE system evidence

能一一列出，故当既有系统评价或Meta分析又有临床原始研究的相应适应证时仅列出系统评价或Meta分析；当无系统评价或Meta分析但有随机对照研究（RCT）的相应适应证时仅列出RCT；当无RCT的相应适应证时则列出其他类型的原始研究；另外由于部分原始文献质量过低，故均未列出相对应的适应证及文献）。对检索到的证据进行等级评价。对于有A级证据“急性缺血性脑梗死”的适应证，我院点评其为合理，在疏血通注射液的药品说明书中也明确提及了该适应证；但由于中药在进行临床研究时通常缺乏统一规范的诊断及疗效评价，且缺乏严谨合理的设计和严格的操作规范，缺乏严格的质量控制标准[8]，另外急性脑梗死有明确的一线用药，故此适应证推荐级别仅为弱推荐。最终确定疏血通注射液仅仅作为急性脑梗塞的辅助用药，推荐级别为弱推荐。对于其他只有B级证据的适应证，虽然点评为合理，但同时提醒医师该适应证属于医保不报销的情况，是否开具此医嘱需慎重。对于只有C级及D级证据的适应证，则点评为不合理，不能使用。各文献证据[9-17]具体情况见表2。

2.2 疏血通注射液临床应用规范的最终形成

2.2.1 适应证 对文献、药品说明书、相关政策调研结果及科内讨论结果进行总结，疏血通注射液的适应证总结如下：1）急性缺血性脑梗死（A，↑？/2，仅用于辅助治疗）；2）抗凝（预防DVT）及糖尿病周围神经病变（根据临床需要可适当选用，B，↑？/2）；3）不稳定型心绞痛（C，↓？/2）、糖尿病肾病（C，↓？/2）、慢性肾病（C，↓？/2）、抗凝（ACS）（C，↓？/2）、脑血栓（C，↓？/1）、慢性脑供血不足（D，↓↓/1）、胰腺炎（D，↓↓/1）、心肌梗死（D，↓↓/1），不能使用。

表2 疏血通注射液各适应证的GRADE系统评分及分级情况Tab 2 GRADE system scoring and grading of Shuxuetong injection for each indication

2.2.2 用法用量 静脉滴注，每次6 mL，每日1次。此内容为药品说明书中明确提及的内容。

2.2.3 溶剂 可使用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250～500 mL，缓慢滴入。有文献[18]提到：疏血通注射液与5%葡萄糖氯化钠注射液配伍后的溶液中不溶性微粒数有所升高，与10%葡萄糖注射液配伍后的溶液中次黄嘌呤（疏血通注射液的一种化学成分）的含量有所下降，在文献中未查到其与果糖注射液、木糖醇注射液的配伍稳定性相关信息，但果糖与葡萄糖为同分异构体，且我院现有的果糖注射液浓度为10%，为保证中药注射剂的使用安全性，不建议糖尿病患者使用果糖注射液或木糖醇注射液作为溶剂。

2.2.4 疗程 不超过15 d（所有临床研究涉及的疗程均在15 d内），若需延长疗程使用，需在一定时间间隔后才能使用。

2.2.5 配伍 需单独使用，使用后需用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液冲管。

2.2.6 疏血通注射液临床应用规范的最终内容 疏血通注射液临床应用规范的具体内容见表3。

3 讨论

疏血通注射液的主要成分为水蛭和地龙，现代药理学研究表明，这2味虫类中药能促进纤溶，具有抑制血小板聚集、抑制血栓形成、溶解血栓、增加动脉血流量的作用[11]。现有证据[8-12]表明，疏血通注射液治疗脑梗死在短期改善总有效率、降低神经功能缺损评分值及改善血流动力学等指标上优于对照组药物。相对于其他适应证，疏血通注射液说明书中标明的适应证“急性脑梗塞”共有69篇临床原始研究、5篇系统评价支持，其文献数量为其他适应证的5倍以上，同时这些文献在随机分组、盲法以及随访方面亦优于其他适应证相关的文献质量，故将疏血通注射液用于“急性脑梗塞”列为有A级证据支持的适应证。但由于目前我国中药的临床研究存在种种问题，国际权威医学界也难以认同中国的中药临床研究结论，同时由于急性脑梗死的治疗另有疗效更为明确的其他药物选择，故经过临床专家讨论后仅将其列为弱推荐，只能作为急性脑梗死的辅助治疗。2017年，由我国学者第一个牵头制订的中医药临床试验报告规范的出台，其中首次认可中医诊断，这意味着今后我国的中医药临床研究可以被世界所关注，也相信在这个规范之下完成的中医药临床研究对临床的指导作用会有所提高[19] 。

表3 疏血通注射液临床应用规范Tab 3 Criterion for clinical application of Shuxuetong injection

其他B级适应证为抗凝（预防DVT）以及糖尿病周围神经病变，通过查阅文献发现此2种适应证证据质量弱于急性脑梗塞，但高于其他适应证，仍将其证据等级列为B级。也就是说如果临床医师在这两种情况下使用了疏血通注射液则点评结果应视为合理，同时也明确在我院用药规范的备注栏中告知：医保药品目录（2017年版）指出：该药限二级及以上医疗机构并有明确的缺血性脑血管疾病急性期患者使用。故提醒临床医师若将其用于B级证据支持的适应证，很可能面临被医保拒付。

其他临床使用情况由于证据质量较低，均被列入C级或D级，若一旦使用均视为不合理。

在以往的病例点评中，临床药师仅以药品说明书作为点评标准，临床相关科室对点评结果不服，总会拿出一些小样本临床研究来进行申诉。今年我院临床药学研究室以疏血通注射液为代表制订了10余种重点监控药物的使用规范，其临床使用不仅需要证据的支持，同时需与我院的实际情况相结合，在此规范框架下的病例点评才能使临床医师信服。临床药师利用循证医学优势，通过对已有文献进行证据分级，梳理疏血通注射液的临床应用规则，最终在医务部组织及与相关临床专家探讨下，制订出院内疏血通注射液的临床应用规范。这种基于循证的药物院内临床应用规范的制订，不但得到了临床医师的认可，而且更利于重点监控药物在临床应用上的管控，可减少临床不合理用药现象，也提高了临床医师对临床药师在合理用药中的认可度。