国内外超说明书用药的文献计量分析

王莉，宋蕊，段京莉（北京大学国际医院药剂科，北京102206）

药品说明书包含药品安全性、有效性的重要科学数据和信息，用以指导安全、合理用药[1]。《医学主题词表》[2]中对超说明书用药的定义为：在药品官方批准的用于治疗特定疾病或状况的说明书范围之外开处方或使用药品的行为。我国法律针对超说明书用药无明确规定，行政部门也缺乏有效监管。经统计，造成超说明书用药的主要原因有循证依据不足、说明书修改滞后、无推荐指南，从而导致医师临床用药参考标准不统一。超说明书用药无法提升合理用药水平，不能有效保障患者健康和安全，同时也增加了医务人员执业风险[3]。国内外学者对超说明书用药积极开展研究，发文量多，涉及医药卫生、政治法律领域，包含政策法规、临床应用、临床试验、循证依据、安全性、处方点评/分析、特殊人群、医疗纠纷、并发症等主题[4-6]，但尚未见对文献进行计量分析的报道。本文采用文献计量学的研究方法，对检索文献进行分析，汇总国内外相关研究发文数量和发文期刊情况，梳理核心研究作者及团队，助力广大学者定位投稿期刊，寻求合作团队，拓宽研究方向，掌握领域热点和趋势，同时给制药行业、行政管理者提出建议，共同推进超说明书用药的合理性。

1 资料与方法

1.1 文献数据的收集与整理

中文数据来自中国知网、万方数据、维普网。中国知网和万方数据检索式：主题为“超说明书用药”，维普网检索式：题名或关键词或摘要为“超说明书用药”，检索年限：2007年1月起至2018年12月。检索结果：中国知网共985篇，万方数据共786篇，维普网共613篇。采用Endnote文献目录管理软件合并检索结果，剔除重复文献后共1 647篇。由于本文主要统计国内外超说明书用药研究的年发文量、发文杂志、核心研究者和关键词等，因此剔除年份、发文杂志、作者、关键词为空或无的无效文献，最终得到有效文献1 570篇。

外文数据来自PubMed、Embase和Web of Science数据库，索引文献类型为Article or Review，语言为English。PubMed和Embase检索式：Title or Abstract or Keywords/MeSH Terms=“Off-Label Use”，Web of Science检索式：Topic=“Off-Label Use”，检索年限：1991年1月起至2018年12月。检索结果：PubMed共3 077篇，Embase共2 230篇，Web of Science共1 933篇。采用Endnote文献目录管理软件合并检索结果，剔除重复文献后共4 418篇，剔除无效文献（排除方法同中文数据），得到有效文献4 238篇。

通过Endnote分别将上述中、外有效文献数据导出为RefMan（RIS）格式，然后导入荷兰莱顿大学Nees Jan van Eck和Ludo Waltman于2009年开发用以绘制科学知识图谱的文献计量分析软件VOSviewer[7]，进行本文的相关研究。

1.2 国内外超说明书用药发文量统计

利用Endnote将检索结果按发表年份排序，通过Excel统计国内外超说明书用药发文量的年均分布。

1.3 国内外超说明书用药发文杂志统计

利用Endnote将检索结果按发文杂志排序，汇总发文量排名前10的杂志并计算其发文占比，根据北大核心期刊（2017版）和JCR Science Edition获取中文期刊来源和SCI影响因子（2017年）。

1.4 国内外超说明书用药文章合著统计

文章合著主要分析发表论文中的共同署名，若作者在论文中共同署名，就认为他们之间有合作关系。合著强度表示同一位作者与他人共著的次数。聚类是将作者集合按一定属性分成多个组的过程，聚类簇内部各作者之间有较强合作，不同簇之间合作较少或无合作。通过VOSviewer抽取“作者”字段信息，统计词条频次，不分作者署名顺序，可得到参与文章写作的作者总数、作者发文量排名。根据文献计量学普莱斯定律[8]：杰出科学家中最低产科学家发文数等于最高产科学家发文数的平方根的0.749倍，将计算所得数值设为单名作者的最少发文数，即可筛选出该领域的核心作者群，并可计算出核心群内每位作者的合著强度，按作者合著情况做聚类分析可得到多个合作团队。经软件生成的文章合著图谱中每个节点代表1名作者，节点大小代表该作者发文量多少，节点间连线和距离代表作者间合作的密切程度，节点越靠近图谱中心则表明该作者与他人的合著强度越大。最后通过逐一检索核心群内每位作者所发表文献的题名和摘要，分析总结各团队的研究方向。

1.5 国内外超说明书用药关键词共现统计

通过分析关键词共现来统计关键词相似性，将关键词集合按一定属性分成多个组，聚类簇内部各关键词之间相似度高，不同簇之间相异度高。在进行关键词共现分析之前，中文数据利用Python语言编程，对关键词进行标注，外文数据手动合并关键词中的同义词和单复数。通过VOSviewer抽取“关键词”字段信息，统计关键词频次，得到关键词总数和频次排名，根据关键词的主题类别进行聚类，绘制关键词共现网络图。

2 结果

2.1 国内外超说明书用药发文量统计结果

国外超说明书用药研究始于1991年，国内始于2007年。近十年，国内外超说明书用药发文量呈逐年上升趋势；国外发文量在2014年有小幅下降，国内发文量在2014－2015年间突增，2017年国内外发文量均达到高峰。国内外超说明书用药发文量年均分布图见图1。

图1 国内外超说明书用药发文量年均分布图Fig 1 Annual average distribution of publication numbers of off-label use in domestic and foreign

2.2 国内外超说明书用药发文杂志统计结果

经统计，国内超说明书用药发文量排名前10的杂志发表文章共608篇，占国内发文总量的38.72%，其中北大核心期刊《中国药房》《中国医院药学杂志》分别刊载了105、88篇，位居前二。国外超说明书用药发文量排名前10的杂志发表文章共350篇，占国外发文总量的8.27%，其中发文量排名第8的Journal of the American Medical Association杂志影响因子最高，2017年为47.661，发文量排名第1、6、7、9、10的European Journalof Clinical Pharmacology，Expert Opinion on Pharmacotherapy，Current Pharmaceutical Design，British Journal of Clinical Pharmacology和Expert Opinion on Drug Safety杂志的JCR®类别为“药理学&药学”，均位于Q1-Q2区。“儿科”类Pediatrics，Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology杂志，“内科”类Journal of the American Medical Association杂志和“多学科”类PLoS One杂志均位于各自类别内的Q1分区。国内外超说明书用药发文量前10的杂志见表1。

表1 国内外超说明书用药发文量前10的杂志Tab 1 Top 10 journals of off-label use in domestic and foreign

2.3 国内外超说明书用药文章合著统计结果

经VOSviewer软件统计，共有2 771、14 597名作者分别参与国内外超说明书用药文章的写作。国内发文量排名前3的作者分别是李幼平（12篇）、张四喜（11篇）、张伶俐/司继刚/李亚昙/谢雁鸣（10篇）；国外发文量排名前3的作者分别为de la Torre JC（26篇）、Rolland B（20篇）、Kesselheim AS（16篇）。根据普莱斯定律可知，中文发文量≥3的248名中文作者及外文发文量≥4的373名外文作者为本领域的核心作者候选人。国内每个团队中合著强度最大的作者分别是李幼平（强度58）、杨敏（强度37）、黄亮（强度23）、温预关（强度13）、李荔（强度11）、何志超（强度11）；国外每个团队中合著强度最大的作者是Neubert A（强度66）、Ceci A（强度65）、van den Anker JN（强度25）、Chiron C（强度8）。笔者筛选出发文量排名前3的国内作者，以及全部相互有合作的国内作者，经VOSviewer软件生成团队合作关系网络，共得到10个国内团队，国内超说明书用药文章合著网络图见图2。外文数据处理方法同中文数据，共得到7个国外团队，国外超说明书用药文章合著网络图见图3。

图2 国内超说明书用药文章合著网络图Fig 2 Co-authorship network of off-label use in domestic

图3 国外超说明书用药文章合著网络图Fig 3 Co-authorship network of off-label use in foreign

结合图2并查询相关文献发现，在中文文献中，发文量和合著强度最高的学者是李幼平，其带领张伶俐等作者在超说明书用药政策、全球儿童超说明书用药现状以及医院门诊/住院患儿超说明书用药情况等方面开展循证评价/系统评价[9-10]。林悦甜团队分析儿童/青少年精神疾病用药医嘱和信息，以促进和保障儿童临床用药安全[11-12]。黄亮团队调查和分析在四川地区儿童患者中超说明书使用左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平和拉莫三嗪等新型抗癫痫药物的现状，为制定相关指南提供数据[13]。李亚昙团队对比和分析院内儿科超说明书用药情况，为促进儿科安全合理用药提供依据[14]。以上4个团队均关注儿童超说明书用药现状，由此可见我国学者重视该特殊人群。杨敏团队关注心血管系统疾病用药，合著了所在医院的超说明书用药管理方法和研究流程[15]、住院患者前列地尔注射剂超说明书用药情况调查[16]以及医疗机构超说明书用药管理专家共识[17]等文章。李荔团队分析总结眼科超说明书用药等不适宜情况[18-19]。伍俊妍分析类风湿关节炎和多囊卵巢综合征的超说明书用药处方，吴凯珊分析系统性红斑狼疮超说明书用药，二人总结出在国内外指南和较好级别的循证医学证据支持下，当患者有用药指征时，超说明书用药合理[20-22]。张四喜以住院患儿[23]、中成药超说明书用药分析[24]为主要研究方向。谢雁鸣团队发表了丹参、苦碟子等中成药注射剂的安全性系统评价[25-26]。司继刚归纳和总结胸腺法新的临床超说明书用药，为临床合理使用胸腺法新提供参考[27]。

结合图3并查询相关文献发现，在外文文献中，发文数排名第1的de la Torre JC自2009年起研究沙粒病毒，因目前FDA尚未批准治疗沙粒病毒的疫苗，临床上超说明书使用利巴韦林对患者进行治疗，但该作者团队发现利巴韦林疗效有限，并伴随有副作用且易致病毒突变[28]。第2名Rolland B团队在法国酒精依赖患者中开展超说明书使用巴氯芬的有效性评价[29-30]和超说明书处方的共识[31]等一系列研究并共著发文。第3名Kesselheim AS团队从药物流行病学和药物经济学角度开展研究，分析并探讨美国FDA和美国各州的超说明书用药政策对药企、医院、医师、患者等的影响[32-33]。合著强度最大的学者Ceci A和Neubert A利用德尔菲调查法规定了欧洲地区儿童超说明书用药和未授权用药[34]；另在德国一所儿童医院的新生儿重症监护病房开展研究，调查新生儿使用药物的说明书许可状况，以期为未来超说明书用药研究提供支持[35]。

2.4 国内外超说明书用药关键词共现统计结果

中、外文献中分别标注了2 206、23 475个关键词，中文文献中排名前3的关键词为超说明书用药、合理用药、药品说明书；外文文献中排名前3的关键词为human、off-label use、article。超说明书用药排名前20的关键词统计结果见表2。

根据统计的中、外文献排名前20的关键词以及其出现的频次，分别设置关键词最小频次5次（中文）和50次（外文），共筛选得125个中文关键词和188个英文关键词，然后经VOSviewer软件绘制国内外超说明书用药关键词共现图。国内超说明书用药关键词共现网络图见图4，国外超说明书用药关键词共现网络图见图5。

由图4、图5可知，中、外文超说明书用药高频关键词主要出现时间分别在2014－2017年、2011－2014年，研究主题分别逐渐侧重于前列地尔注射液、替加环素、医嘱审核、专项点评、用药管理、新生儿和age factors、young adult、middle aged、cohort analysis。国内研究发现临床中广泛和过量使用前列地尔注射液会给患者经济支出带来负担[36]；滥用替加环素提升了其细菌耐药的风险[37]。国外研究根据年龄划分出更细的目标人群，优化对新生儿、成年人、中年人等不同研究对象的给药方案，有利于提升临床合理用药水平。

表2 国内外超说明书用药排名前20的关键词统计结果Tab 2 Top 20 keywords of off-label use in domestic and foreign

图4 国内超说明书用药关键词共现网络图Fig 4 Keywords co-occurrence network of off-label use in domestic

图5 国外超说明书用药关键词共现网络图Fig 5 Keywords co-occurrence network of off-label use in foreign

3 讨论

3.1 国内外超说明书用药发文量比较

论文发文量在一定程度上可以反映特定时期内该领域的热点，外文研究发表总量约为国内的2.7倍，国外虽然对超说明书用药的研究起步先于我国16年，但在初始的10年里年发文量增长较缓，而近10年间，我国对科学研究和临床应用课题的大力支持，促进了国内超说明书用药的研究。

3.2 国内外超说明书用药文章合著比较

作者发文量和合著强度能在一定程度上评价该作者影响力的宽度，通过绘制核心作者关系图，可以挖掘和探讨国内外超说明书用药研究的核心学术团队和研究方向。研究合著者可能来自不同领域却研究同一主题，亦或是同一领域学者研究不同方向。李幼平作为中国循证医学中心带头人牵线并带动了四川-广东的跨省合作，华西医院与中山大学孙逸仙纪念医院、广东省人民医院的跨单位合作。跨地区/单位合作采取优势互补，强强联合模式，较容易扩大学术影响力，无论是对推进超说明书用药的立法、管理、科研还是临床应用，均是利处多多。国内学者张四喜、谢雁鸣、李亚昙和司继刚发文数量多，但与他人合作较少。外文发文数最高的3位作者均无跨国/地区合作，较为常见的是同单位合作，这可能与各国对超说明书用药的政策和经验不同，难以实现跨国合作有关。笔者发现多个团队围绕儿科超说明书用药开展研究，国内学者侧重处方/医嘱分析的回顾性研究，欧洲学者关注在早产儿、新生儿、儿童等特殊人群中开展前瞻性队列研究。多年来儿童这一特殊人群一直是研究热点，也警示制药企业或行政部门，应加大儿科疾病用药创新研究的投入，加强宣传和教育，推进规范用药的政策制定和落实。

3.3 国内外超说明书用药关键词共现比较

关键词是研究主题的高度浓缩，挖掘高频关键词之间的潜在关系，不仅可以了解前沿研究，还可以不断拓展、创新和深化主题，形成新的发展趋势。通过对比关键词出现的频次，可以知晓本领域学者共同关注的研究主题。国内外研究的主题共同点均侧重儿童、青少年人群，二十几年来全球学者持续关注这一特殊人群的用药问题。国内外研究的不同点：国内关注点在情况调查，探讨管理流程和方法，合著专家共识，并以门诊处方分析和点评为主要调查分析手段；国内研究特有的一个药品类别是中药注射剂；我国目前常见的药学工作模式是通过临床药师的参与和干预临床用药。国外研究通过划分不同人群来开展和观察；药物有效性、治疗结局、对照研究等与临床试验相关的主题较多；且多以寻找和制作循证依据，甚至开拓基础机制研究为主。比较国内和国外文献的研究方法，笔者发现国际期刊注重队列研究且近年来颇受关注，而国内期刊鲜有涉及，在医嘱审核、专项点评等用药管理的应用和改进方面助力于超说明书用药研究。由此，国内学者还应多发挥主观能动性，开展循证医学/药学相关研究，逐渐从循证证据的使用者转换成为证据的创造者，促进我国的超说明书用药的科研工作发展。

4 结语

本文从年发文量、发文杂志、文章合著和关键词共现4个方面对20多年来国内外有关超说明书用药主题的文章进行统计和分析，可为广大读者描绘本领域的研究概况，助广大学者选择并定位投稿杂志，助力研究成果的产出；梳理出重视超说明书用药研究的期刊，利于学者拓宽科研思维，指引研究方向。但仍有两点不足：第一，VOSviewer软件对中文文献和合并的外文文献只能进行文章合著和关键词共现分析两项，无法进行更多维度的探讨；第二，因国内外对超说明书用药相关的政策法规等文献数量占比较少，尚未对该方面进行深入探讨。但通过本次文献检索和对国内外研究情况的对比分析，笔者推测随着国内外科研工作的蓬勃发展，必会推进各国行政管理部门编写和制定超说明书用药权威目录，落实操作性更强的监管举措，从而进一步推动研究进展，改善超说明书用药现状，提升合理用药水平。