1例坎地沙坦致不良反应慢病患者实施药物治疗管理的实践Δ

柳丽丽，冯毅，刘文生，王毅军，任超逸，骆昱煜（.天津市第三中心医院/天津市肝胆疾病研究所/天津市人工细胞重点实验室/卫生部人工细胞工程技术研究中心，天津 30070；2.天津市第五中心医院/北京大学滨海医院，天津 300450）

目前我国人口老龄化及慢病患者群体年轻化趋势严峻，慢病患者增多导致的多病共存、多药联用的问题已成为社会关注热点[1]。当患者服药后出现药品不良反应（ADR）时，分析ADR与所服药物的关联性对于患者合理用药显得尤为重要。现今用于评估药物与ADR关联性的方法有很多，其中Naranjo评估量表由事先设置既定分值的与ADR相关的10个指标构成，用于评价和确定药物与ADR之间的关联性及紧密程度，应用广泛，并被国际广泛认可[2]。但有文献对于Naranjo评估量表用于评价药物肝毒性因果关系提出质疑，认为Roussel Uclaf因果关系评价法（简称RUCAM法）对评价药物肝毒性因果关系有更高的可靠性和可重复性[3]。RUCAM法是目前国际评价药物肝毒性因果关系的公认方法，从服药至发病时间、病程、危险因子、伴随用药、其他肝损伤原因、药物既往肝损伤报告及再用药反应7个方面评价药物肝毒性因果关系，是目前诊断药物性肝损伤的权威工具。我国联合利用上述2种量表实施药物治疗管理（MTM）的案例较少。

本文介绍了天津市第三中心医院收治的1例服用坎地沙坦后出现白细胞（WBC）及血小板（PLT）减少、肝脏生化学检查异常等ADR的慢病（高血压合并冠心病）患者，MTM药师应用Naranjo评估量表法联合RUCAM法对药物与ADR的关联性进行分析，同时对患者进行用药重整及指导，以期解决患者用药问题，提高用药安全性。

1 病例资料

患者，女，73岁，既往高血压、冠心病病史20年，无吸烟饮酒史，血压最高205/90 mmHg，2010年5月3日－2017年4月13日不规律自服降压避风片（每次4片，bid）和牛黄降压片（3片/d），但血压控制不佳。该患者于2017年4月14日在外院住院治疗，入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压3级、高脂血症、左肾上腺结节、右侧卵巢囊肿、胆结石，医师开具用药方案为坎地沙坦西酯片（4 mg/d），患者服药后血压控制在100/60 mmHg左右，于2017年4月17日出院，出院时医师调整用药方案为坎地沙坦西酯片（2 mg/d）。患者出院后继续按上述用药方案治疗至2017年11月14日，2017年11月15日回该院复查血常规、肝功能正常，血压150/80 mmHg，医师根据患者检查结果再次调整坎地沙坦用药剂量，改为4 mg/d，调整方案6个月后患者尿液颜色发黄，于2018年5月14日于社区医院复查血常规，发现WBC、PLT减少，肝功能检查提示丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高，社区医院建议患者转诊天津市第三中心医院治疗。2018年5月15日，患者来天津市第三中心医院就诊，查肝脏超声、腹部CT未见明显异常，血常规提示红细胞4.44×1012L－1、血红蛋白131 g/L、C反应蛋白＜8 μg/mL、降钙素原＜0.5 ng/mL，肝病自身抗体及病毒阴性，均正常，医师排除可能引起此异常的其他疾病，怀疑是药源性异常，转诊患者至用药咨询门诊。用药咨询门诊MTM药师详细询问患者病史、用药情况及相关检验、检查资料，并进行整理，采用Naranjo评估量表法和RUCAM法对药物与ADR关联性进行评价，并进行用药重整。该患者近期既往用药史见表1（包含患者所有规律服用的药物，如处方药、非处方药、中草药和其他的膳食补充剂），来我院就诊时的异常检验结果及复查结果见表2。

表1 既往用药史Tab 1 Previous medication record

表2 患者的异常检验结果及复查结果Tab 2 Abnormal test results of patients and their recheck results

2 用药咨询门诊对患者实施MTM

2.1 坎地沙坦西酯片与患者检验结果异常的关联性评价

2.1.1 患者自述情况 患者自述曾在2013年因“肺炎”于外院输注左氧氟沙星注射液引起药物性肝损伤，ALT、AST均高于120 U/L。根据药物性肝损伤流行病学资料[4]显示，药物性肝损伤危险因素包括宿主遗传学及非遗传学因素，药师怀疑该患者可能存在药物性肝损伤宿主遗传学易感性。

2.1.2 Naranjo评估量表 该患者2018年5月14日检验结果异常时所服药物包含：坎地沙坦西酯片、单硝酸异山梨酯片。散结丸于2018年4月28日停药，根据RUCAM评估量表提示肝毒性发生在停药后超过15 d即不具有相关性，由此排除散结丸的影响。按Naranjo评估量表对该患者进行评分。

根据Naranjo评估量表指标1：该ADR先前是否有结论性报告?药师查阅坎地沙坦西酯片说明书发现，有0.1%～5%的患者服用坎地沙坦西酯片后有可能出现WBC、PLT减少；另有研究[5]提示，服用坎地沙坦期间需要随访监测血常规，如果WBC过低则应停药，停药后WBC可逐渐恢复正常。同时，有多篇研究[6-9]报道，坎地沙坦可引起患者肝脏生化学检查异常及药物性肝损伤。而单硝酸异山梨酯片说明书及文献均没有查到此种报道。因此，药师初步怀疑坎地沙坦与该ADR存在关联可能性。

就Naranjo评估量表指标2：该ADR是否是在使用可疑药物后发生的?患者既往用药史显示，先按2 mg/d剂量服用坎地沙坦西酯片半年后，调整剂量为4 mg/d再服用了半年，随后出现尿液颜色发黄，血常规WBC、PLT降低，肝功能ALT、AST、总胆红素（TBIL）、结合胆红素（DBIL）升高，时间上坎地沙坦与该ADR存在合理的先后顺序关系。

就Naranjo评估量表指标3：该ADR是否在停药或应用拮抗剂后得到缓解?目前未知，可在患者停用坎地沙坦西酯片后再次评价。

就Naranjo评估量表指标4：该ADR是否在再次使用可疑药物后重复出现?患者无再次使用坎地沙坦西酯片，因此使用可疑药物后该ADR是否会重复出现目前未知。

就Naranjo评估量表指标5：是否存在其他原因能单独引起该ADR?患者其他检验、检查结果均正常，排除了其他疾病的可能性。

就Naranjo评估量表指标6：该ADR是否在应用安慰剂后重复出现?患者未使用安慰剂，因此目前未知。

就Naranjo评估量表指标7：药物在血液或其他体液中是否达到毒性浓度?因客观条件未进行坎地沙坦的血药浓度检测，无法得知相关情况。

就Naranjo评估量表指标8：该ADR是否随剂量增加而加重，或随剂量减少而缓解?患者增加坎地沙坦西酯片用药剂量半年后出现该ADR，提示该ADR有可能与坎地沙坦剂量增加及用药时间较长有关，与文献[10] 相符：坎地沙坦增加剂量延长疗程可能增加ADR发生率，同时随剂量增加而加重。

就Naranjo评估量表指标9：患者是否曾暴露于同种或同类药物并出现过类似反应?患者曾经未使用过坎地沙坦或同类药物，所以也未出现过类似反应。

就Naranjo评估量表指标10：是否存在任何客观证据证实该反应?患者尿液颜色发黄，WBC、PLT、ALT、AST、TBIL、DBIL检验结果均异常，这都是证实此ADR的客观证据。

根据上述结果，该患者Naranjo评估量表总分值为7分，根据评分标准：总分值≥9分，该药物与ADR关联性为肯定，即具有客观证据及定量检测数据证实；总分值5～8分，为很可能有关，即具有客观证据或定量检测结果支持；总分值1～4分，为可能有关，即说明既不能被充分证实，又不能被完全否定；总分值≤0，为可疑，即说明偶然的或基本无关联，提示坎地沙坦与该ADR关联性为“很可能有关”。Naranjo评估量表得分情况见表3。

表3 Naranjo评估量表得分情况Tab 3 Naranjo’s assessment scale

2.1.3 RUCAM法 鉴于文献对Naranjo评估量表用于评价肝毒性因果关系的质疑，药师再按照RUCAM法对该患者的肝脏生化学检查异常进行评估。RUCAM法包含肝细胞损伤型和胆汁淤积型肝损伤2种类型的评价分析，首先需要计算R值确定患者的肝损伤类型。患者于用药咨询门诊就诊时ALT 70 U/L[ALT的正常值上限（ULN）为40 U/L] 、碱性磷酸酶（ALP）122 U/L（ALP的ULN为135 U/L），根据R值＝（ALT实测值/ALT的ULN）/（ALP实测值/ALP的ULN）计算该患者R值为1.2，判断该患者肝损伤类型为胆汁淤积型肝损伤（R值≤2）。然后根据RUCAM法中胆汁淤积型肝损伤指标对该患者进行分析。

就RUCAM法中指标1：服药至发病时间。患者初次服用坎地沙坦西酯片至出现该ADR的时间间隔1年多，＞90天，提示坎地沙坦与该ADR因果关系很可疑。

就RUCAM法中指标2：病程。病程评价与患者停药后TBIL峰值与其ULN之间的差值变化有关，目前未知患者停药后TBIL峰值与其ULN之间的差值变化，可在患者停药后再次评价。

就RUCAM法中指标3：危险因子。患者年龄＞55岁，提示具有引起肝损伤的危险因子。

就RUCAM法中指标4：伴随用药。患者同时存在伴随用药单硝酸异山梨酯，其使用时间与发病时间相符合。

就RUCAM法中指标5：其他肝损伤原因。患者其他检验、检查结果均正常，可排除由于其他原因引起的肝损伤。

就RUCAM法中指标6：药物既往肝损伤的报告。坎地沙坦西酯片说明书中有肝毒性报告。

就RUCAM法中指标7：再用药反应。患者无再次使用坎地沙坦西酯片，因此此项无法判断。

根据上述结果，该患者RUCAM法总分为5分，根据评分标准：慢代谢型药除外，总分＞8，非常可能；总分6～8，很可能；总分3～5，可能；总分1～2，不像；总分≤0，无关，提示坎地沙坦与肝毒性关联性为“可能”，此评估结果与Naranjo评估量表法结果存在一致性。该患者RUCAM法得分情况见图1（www.hepatox.org/rucam）。

2.1.4 小结 药师将坎地沙坦与该ADR之间的关联性分析结果告知医师，并建议停用坎地沙坦西酯片，医师采纳建议。2018年6月8日，患者停药22天后尿液颜色发黄的症状好转，复查检验结果显示，WBC、PLT仍减少，ALT、AST、TBIL、DBIL仍轻度升高，但较之前均有所改善；2018年6月22日，停药38天后患者尿液颜色、血常规及肝功能生化指标均恢复正常，说明该ADR在患者使用坎地沙坦后发生，停药后缓解消失，药师再次采用Naranjo评估量表法和RUCAM法对患者进行评分。其中根据Naranjo评估量表指标3，由于ADR在患者停药后得到缓解，所以评分+1，Naranjo评估量表总分值改为8分，提示坎地沙坦与该ADR的关联性为“很可能有关”；根据RUCAM法指标2，患者停药后TBIL峰值与其ULN之间的差值180天内下降52.6%，所以评分+2分，RUCAM法总分改为7分，提示坎地沙坦与该ADR的关联性为“很可能”。Naranjo评估量表法评估结果与RUCAM法评估结果一致。

2.2 用药重整

根据美国卫生及公共服务部、国立卫生研究院、国家癌症研究所的常见不良反应事件评价标准4.0版[11]，该患者药物不良事件仅为1级，及时停药，改变降压方案，无需对症治疗。因此，药师与医师沟通后停用坎地沙坦。

患者有冠心病、高血压、高脂血症病史，2018年5月15日在我院查总胆固醇（TC）6.47 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.07 mmol/L，血压130/80 mmHg。由于冠心病患者需要一级、二级预防用药[12]，如无用药禁忌，均应长期口服阿司匹林以降低心脑血管疾病发生风险，不能耐受阿司匹林的患者改用氯吡格雷替代治疗，患者自述服用阿司匹林两段时间均因牙龈出血停药，根据Naranjo评估量表对阿司匹林与该ADR关联性进行分析，总分值为9分，提示阿司匹林与该ADR关联性为“肯定”。因此，药师建议患者口服氯吡格雷75 mg/d。如无禁忌证，β受体阻滞药应作为稳定型心绞痛的初始治疗药物，考虑到ADR及患者依从性，老年患者更宜选用选择性β1受体阻滞药缓释制剂。因此，药师建议患者早晨用至少半杯液体送服琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg/d。钙通道阻滞药（CCB）与β1受体阻滞药联用可协同抗心绞痛及抗动脉粥样硬化，且降压作用不受高盐饮食影响，尤其适合习惯高盐饮食患者，更符合我国老年高血压患者的病理生理特点，且长效CCB可提高老年患者的用药依从性，因此，药师推荐患者使用苯磺酸氨氯地平5 mg/d治疗，血压控制目标为＜130/80 mmHg。他汀类药物有降脂、延缓斑块进展、稳定斑块等作用，高脂血症和冠心病患者均应接受他汀类药物的治疗，LDL-C目标值＜1.8 mmol/L。该患者曾服用阿托伐他汀治疗，自述因效果不佳停药，药师对患者进行用药教育，建议患者继续服用，剂量改为20 mg/d，用药4周后复查，根据复查结果再调整用药。

通过药师与患者充分沟通，上述用药方案得到患者的认可，药师与患者的主治医师反馈后，上述用药建议被采纳，但鉴于其他药物对血常规及肝功能指标的影响，建议患者根据检验结果逐步加药。2018年6月8日，患者复查结果显示血常规和肝功能指标均好转，医师调整用药方案，加服苯磺酸氨氯地平片5 mg/d；2018年6月22日，患者再次复查，结果显示血常规和肝功能指标均已恢复正常，医师调整用药方案，加服其他几种药物，具体用药记录见表4。

2.3 健康教育

鉴于患者的疾病及用药情况，药师与患者充分沟通，饮食建议：低盐低脂清淡饮食，运动建议：行走或者慢跑，1周3～7天，最佳运动时间为每天30～60分钟，控制体质量、血脂、血压，每年接种流感疫苗。

2.4 跟踪随访

患者按药物重整的用药方案治疗1个月和6个月后，检验指标结果均正常，血压控制在120/80 mmHg左右，心率60次/分，情况良好，无其他不适。

图1RUCAM法得分表Fig 1 Table of RUCAM score

表4 用药重整后的用药记录Tab 4 Medication record after medication reconciliation

3 结语

坎地沙坦致血管神经性水肿等ADR较为常见[13-17]，致WBC及PLT减少、肝脏生化学检查异常的案例较少，但仍需重视。Naranjo评估量表法和RUCAM法在评价药物与ADR及肝毒性关联性上简单可行，Naranjo评估量表法用于评价药物与不含肝脏生化学检查异常的ADR关联性上被广泛认可，RUCAM法在评价药物与肝毒性关联性上具有权威性，在此案例中，二者在评价药物与肝毒性关联性上具有一致性，但仍需要大量实例及数据确定二者的一致性。为确保分析结果的准确性，在评价含肝脏生化学检查异常的ADR关联性时建议联合Naranjo评估量表法和RUCAM法进行分析，但在患者就诊时往往缺乏停药后的项目评价，可能会影响评价结果的准确性，可在停药一段时间后再次评价以提高准确性。

综上所述，Naranjo评估量表法联合RUCAM法用于MTM可及时确定药物与含肝脏生化学检查异常的ADR的关联性，帮助患者调整用药，提高用药安全性。

（收稿日期：2019-02-02 修回日期：2019-04-03）