102例前哨淋巴结阳性乳腺癌患者腋窝非前哨淋巴结转移相关因素分析

郑克思，郑 翔，曾 勇，陈 聪，吴元肇，郑克文

乳腺癌是一种严重危害女性健康的恶性肿瘤，每一年全世界约有130万新发肿瘤病例和40多万死亡肿瘤病例，并且发病率呈现逐年上升趋势[1]。近一个世纪以来，腋窝淋巴结清扫术一直是处理浸润性乳腺癌患者腋窝的标准术式。但随着前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLND）在乳腺外科领域的普及和运用，目前，它已成为早期乳腺癌患者处理腋窝淋巴结首选的手术方式。对于前哨淋巴结阴性患者，可以免于行腋窝淋巴结清扫术，对于前哨淋巴结阳性患者腋窝淋巴结清扫术仍是治疗的标准术式。但是，进一步的研究发现，并非所有前哨淋巴结阳性患者都能从腋窝淋巴结清扫术中获益。在NSABP B32试验中，前哨淋巴结阳性乳腺癌患者腋窝非前哨淋巴结转移阳性率仅为38.6%[2]。这就表明腋窝淋巴结清扫术对这部分乳腺癌患者是不必要的，她们不能从中获益，反而增加术后并发症发生的风险。本研究通过收集温州市人民医院成功行前哨淋巴结活检术且病理结果阳性的乳腺癌患者临床病理资料，分析前哨淋巴结(SLN)阳性乳腺癌患者腋窝非前哨淋巴结(NSLN)转移的相关因素，并为建立符合本地区乳腺癌人群临床特点的预测NSLN转移的预测模型提供依据。

1 方法与材料

1.1 研究人群 回顾性分析2009年1月—2016年12月温州市人民医院成功行SLNB，且SLN病理结果为阳性，随即又行ALND的102例乳腺癌患者的临床病理资料。入组标准（1）病理证实为浸润性乳腺癌； （2）术前未行新辅助化疗； （3）临床体格检查未触及腋窝淋巴结肿大和B超、钼靶提示腋窝淋巴结阴性； （4)SLNB发现≥1枚SLN阳性并继续行ALND； (5）资料完整； 排除标准（1）双侧乳腺癌患者； (2）既往有腋窝手术史；

1.2 SLNB方法 采用蓝色染料示踪剂法，患者麻醉成功后，首先在患侧乳房乳晕处或者肿瘤组织周围皮下注射亚甲蓝注射液（西南药业股份有限公司，2.5 mL:20 mg)1～2 mL。10 min后在患侧腋窝处切开皮肤、皮下组织 ，游离皮瓣，在胸大肌外侧缘向腋窝方向寻找蓝染的淋巴管，沿着蓝染的淋巴管仔细解剖并寻找SLN，对符合下列任一条件即为前哨淋巴结：I、呈现为蓝色的淋巴结；II、蓝色的淋巴管引流的淋巴结；III、虽未染色但术中触及有肿大、质硬、粘连的可疑淋巴结。

1.3 病理诊断 对SLN的评估采取术中快速冰冻病理组织学检测方法，如快速冰冻病理组织学诊断阳性，则继续行ALND。所有术中快速冰冻病理组织学检测后的SLN组织块固定于10%的甲醛溶液中，然后进行蜡块包埋，病理科常规进行前哨淋巴结石蜡连续切片：每隔150 μm进行连续切片，切片常规厚度为4 μm。HE染色后片，由病理医师判定其内是否有癌转移，并测量转移灶最大径。前哨淋巴结转移灶大小依据指南定义包括：孤立肿瘤细胞群（ITC,转移灶≤0.2 mm）、微转移（转移灶＞0.2 mm且≤2 mm）和宏转移（转移灶＞2 mm）。免疫组化检测确定患者ER、PR和HER-2受体情况。其中，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）（+）即视为阳性；HER-2受体（3+)才视为阳性。如果患者HER-2为（2+），则再行荧光原位杂交技术检测，结果为有扩增则同样视为阳性。

1.4 腋窝淋巴结清扫范围 包括腋窝Ⅰ、Ⅱ组淋巴结，若术中冰冻病理提示SLN阳性，即行ALND。若术中冰冻病理提示SLN阴性，无需行ALND。若术中快速冰冻病理提示SLN阴性而术后石蜡病理提示SLN阳性，则患者限期进一步行ALND。

1.5 临床病理特征 本研究纳入分析非前哨淋巴结(NSLN)转移的因素包括患者的年龄、原发肿瘤直径、SLN阳性数目（SLN+）、SLN阴性数目（SLN-）、ER状态、肿瘤类型、绝经状况、肿瘤部位、组织学分级、PR状态、人类表皮生长因子受体2(HER2)状态、Ki-67指数、脉管浸润情况、NSLN转移数目NSLN（+）、SLN转移灶最大径、以及肿瘤是否多灶性等信息。

1.6 统计学分析 单因素分析采用χ2检验或Fisher确切概率法，多因素分析应用二分类Logistic回归分析模型。应用SPSS17.0统计软件对数据进行统计学处理，以P＜0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者情况 患者性别均为女性，中位年龄48（33～78）岁，平均年龄50.2岁，102例SLN病理结果为阳性的乳腺癌患者中，NSLN（+）36例，NSLN（-）66例，肿瘤病理类型主要为浸润性导管癌(IDC)有93例，占91.2%，浸润性小叶癌(ILC)5例，特殊类型乳腺癌4例。按手术方式分类，乳腺癌保乳手术19例，乳腺癌改良根治术83例。平均SLN检出数 2.45枚，平均SLN转移数1.44枚。本研究中所有患者NSLN阳性者占35.3%（36/102），在NSLN转移的乳腺癌患者病例中，1枚SLN阳性患者所占比例为55.6%（20/36），2枚SLN阳性患者所占比例为30.6%（11/36），3枚SLN阳性患者所占比例为11.1%（4/36），4枚SLN阳性患者所占比例为2.78%（1/36），4枚以上SLN阳性患者所占比例为0%（0/36）。有90例患者为SLN宏转移，其中35例发生NSLN转移，有8例患者为SLN微转移，其中1例发生NSLN转移，有4例患者为SLN孤立肿瘤细胞，未发现NSLN转移。

2.2 SLN阳性乳腺癌患者腋窝NSLN转移的单因素分析 本研究收集102例SLN阳性乳腺癌患者的年龄、原发肿瘤直径、肿瘤类型、肿瘤是否多灶性、SLN阳性数目（SLN+）、ER状态、绝经状况、肿瘤部位、组织学分级、PR状态、人类表皮生长因子受体2(HER2)状态、Ki-67指数、脉管浸润情况、SLN转移灶最大径、以及肿瘤是否多灶性等信息。进行单因素分析，结果显示：组织学分级（χ2=8.8214，P=0.0030）、SLN转移率≥0.5（χ2=5.2377，P=0.0221）、SLN转 移 灶最 大径＞2 mm（χ2=4.3290，P=0.0370）是NSLN转移的危险因素（见表1～9）。

表1 102例SLN阳性乳腺癌患者一般临床资料分析

表2 102例SLN阳性乳腺癌患者肿块形态分析

表3 102例SLN阳性乳腺癌患者肿块病理分析

表4 102例SLN阳性乳腺癌患者激素表达水平分析

表5 102例SLN阳性乳腺癌患者HER-2及Ki-67表达情况分析

表6 102例SLN阳性乳腺癌患者肿瘤脉管浸润状况分析

表7 102例SLN阳性乳腺癌SLN转移情况分析

表8 102例SLN阳性乳腺癌患者SLN转移率及转移灶最大径情况分析

表9 102例SLN阳性乳腺癌患者原发肿瘤多灶性分析

2.3 影响SLN阳性乳腺癌患者腋窝NSLN转移的多因素Logistic回归分析 以腋窝NSLN有无转移作为因变量，将上述单因素分析有统计学意义的组织学分级、SLN转移率、SLN转移灶最大径3种因素作为自变量纳入Logistic回归模型，结果显示SLN转移率≥0.5(OR=1.63，95%CI：1.29-2.10，P=0.001)、SLN转移灶最大径＞2 mm(OR=1.34，95%CI：1.02-2.12，P=0.032)对腋窝 NSLN 病理结果有影响，差异有统计学意义（均P＜0.05），是预测腋窝NSLN转移的独立危险因素。（见表10）

4 讨论

前哨淋巴结活检术（SLND）能够准确的判断早期乳腺癌患者腋窝淋巴结是否转移，作为处理腋窝淋巴结首选的手术方式为大家所广泛接受。当SLN活检阴性时，可免于行ALND，当SLN活检阳性时，需要进一步行ALND。但随着SLND在临床上的广泛应用。大量数据提示，大约40～70%的SLN阳性乳腺癌患者腋窝NSLN未发现转移[3]，对这部分患者来说，仅切除前哨淋巴结即可达到治疗作用，进一步行ALND不起任何治疗作用，反而增加腋窝淋巴结清扫术并发症发生风险。本研究中102例SLN活检阳性患者中64.7%（66/102）的患者腋窝NSLN未发现转移，提示这部分患者无需进一步行ALND。其中SLN1-2枚阳性的患者中，NSLN阳性者仅占33.0%（31/94）。单因素和多因素分析结果均显示，SLN转移率≥0.5和SLN转移灶＞2 mm是SLN阳性乳腺癌患者NSLN转移的独立危险因素。

乳腺癌细胞由原发病灶浸润淋巴管转移至所引流区域淋巴结再通过血行播散转向全身各处，腋窝淋巴结清扫术正是以此为理论基础。但这一理论并非为大家所普遍接受，通常认为乳腺癌从一开始即为全身性恶性肿瘤。NSABP B32研究表明，对于SLNB阴性乳腺癌患者，再行ALND并不能提高患者的生存率，亦不能降低腋窝局部复发率，反而大大增加了ALND患者上肢淋巴水肿的发生率，显著影响患者生活品质[4-5]。但目前对于SLN阳性乳腺癌患者，ALND仍是其标准术式。随着ACOSOG Z0011以及EORTC AMAROS临床试验结果的发布，证明了对部分SLN阳性乳腺癌患者，不能从进一步的ALND中获益[6]。ACOSOG Z0011临床试验入组病例为cT1-2、cN0和cM0，并且接受保乳手术和术后放疗者，结果表明：对于SLN1-2枚阳性的乳腺癌患者，SLNB组和ALND组5年的DFS分别为91.8%和92.5%，5年的OS分别为82.2%和83.9%，5年的LRR分别为4.1%和2.8%，均无显著统计学差异[6-7]。该临床试验证实对于SLN1-2枚阳性的早期乳腺癌患者续行的ALND不能提高患者的DFS，OS以及LRR，尽管该临床试验因为各方面原因提早结束，最后仅有856例患者参与，但仍给我们一个信息，对于临床腋窝淋巴结阴性，SLN1-2枚阳性后继续标准化疗和放疗的患者，进一步的腋窝淋巴结清扫术并不能使患者获益。AMAROS临床试验[7]结果表明，对于T1-2cN0且SLN阳性乳腺癌患者，ALND与腋窝放疗的局部控制效果相似，两者腋窝局部5年复发率均较低分别为0.54%和1.03%，但ALND组上肢水肿等并发症较腋窝放疗组高，两者5年的DFS分别为82.6%和86.9%，5年的OS分别为92.5%和93.3%，均无显著统计学差异[8]。也就是说对于NSLN转移风险低而且术后接受放化疗的患者来说，省去ALND是安全可行的。因此，我们可以通过预测NSLN转移的预测模型，以筛选出NSLN肿瘤转移风险足够低的患者，结合此临床试验结果，对部分SLN阳性患者免于行ALND。

SLN转移率在MSKCC、Tenon Score、Cambridge、Turkish等列线图模型中均为独立危险因素[9-12]。在MSKCC列线图中，NSLN转移风险随着SLN转移率的增大而增大[9]。在Cambridge列线图中，NSLN阴性患者的中位SLN转移率为0.5，而NSLN阳性患者的中位SLN转移率为1[11]。在Tenon Score中[13]根据SLN转移率将患者分为＜0.5,0.5-1，=1三组，NSLN的阳性率随着SLN转移率的增大而提高，介5.9%至59%之间。本研究单因素分析结果显示：SLN转移率≥0.5（χ2=5.2377，P=0.0221）是NSLN转移的危险因素；多因素结果显示SLN转移率≥0.5(OR=1.63，95%CI：1.29-2.10，P=0.001)是预测腋窝 NSLN转移的独立危险因素。

SLN转移灶大小依据AJCC指南定义包括：孤立肿瘤细胞群（转移灶≤0.2 mm）、微转移（转移灶＞0.2 mm且≤2 mm）和宏转移（转移灶＞2 mm）[14]。SLN转移灶大小在Tenon Score、Stanford、Cambridge、Mayo、MDA等列线图模型中均为独立危险因素[9-12,13]。大量的研究发现SLN转移灶的大小决定乳腺癌腋窝NSLN转移风险的大小，NSLN转移风险随着SLN转移灶的增大而提升[15]，Turner等发现当SLN宏转移时，47%的患者NSLN为阳性[16]。Van La Parre[17]研究发现：在SLN宏转移的患者中，大约半数存在NSLN转移，而在SLN微转移和ITC患者中，其NSLN转移概率仅为20%和12%。本研究显示当SLN转移灶最大径＞2.0 mm时，腋窝NSLN转移率为38.9%（35/90），当SLN转移灶最大径≤2.0 mm时，腋窝NSLN转移率为8.3%（1/12），本研究单因素多因素分析均发现SLN宏转移是影响乳腺癌NSLN转移的危险因素。

基于以上结果我们可以发现，SLN转移率≥0.5、SLN转移灶最大径＞2 mm预测乳腺癌NSLN转移的危险因素,可以进一步用来构建符合本地区的预测模型，进而筛选出这部分不必要行腋窝淋巴结清扫术的乳腺癌患者。故在今后的研究中，我们将结合临床病理资料，入组更多的可靠的指标，拟通过多中心（不同地域、不同人群特点）的入组大规模的病例，进一步来验证和完善相关因子的预测能力，构建符合本地区的预测模型。