溶栓治疗急性心肌梗死的药物经济学研究

王雅楠 刘国恩,2* 黄润青 李子扬 盛亚楠 官海静

2017年，全球范围内约4110 万人死于慢性非传染性疾病（non-communicable diseases,NCDs），约占全部死亡人数的 73.4%，其中，心血管疾病（cardiovascular diseases,CVD）为NCDs 中造成死亡人数中最多的死因，占43.3%[1]。《中国心血管病报告（2017）》显示，CVD 为城乡居民死亡的首位原因，农村和城市CVD 死亡分别占居民疾病死亡构成的45.01%、42.61%，在中国CVD 发病率呈持续上升趋势，现患病人数约2.9 亿[2]。研究显示，心血管和循环系统疾病的疾病负担约为3 亿个伤残调整生命年（DALYs），约占全球疾病负担的11.8%，其中，缺血性心脏病的疾病负担最为严重，约为1.3 亿个DALYs，约占全球疾病负担的5.2%[3]。

急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI）是因心肌组织长时间缺血导致心肌细胞凋亡，主要由冠状动脉粥样硬化斑块破裂，引起血栓性阻塞所致，是冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要类型[4]。临床常用治疗方案主要 包括溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路移植术（CABG）。相对于PCI 和CABG，尤其是在不具备PCI 条件的医院或从首次接触PCI明显延迟时，药物溶栓治疗快速方便，是临床上治疗STEMI 治疗的首选方案。

目前溶栓药物中，特异性纤溶酶原激酶是STEMI的诊断和治疗指南推荐优先选择的药物[4]，包括注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物（通用名：瑞替普酶）和注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（通用名：阿替普酶）。本研究旨在基于真实世界数据，比较分析瑞替普酶与阿替普酶治疗STEMI 的成本-效果，为临床合理用药提供科学依据，也为优化医保目录和支付提供实证参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从山东、山西、河北、黑龙江4 省16 家三甲医院回顾性收集STEMI 住院患者的相关信息。纳入标准：1）急性心肌梗死住院患者，年龄＞18 岁，性别不限；2）使用瑞替普酶或阿替普酶进行溶栓治疗患者；3）就诊日期为2014年1月1日至2016年6月30日患者。排除标准：1）单次住院中使用两种或两种以上溶栓药物患者；2）合并恶性肿瘤、肝功能衰竭等严重疾病患者；3）数据不完整患者。

1.2 方法

本研究的成本指标为患者因STEMI 单次住院的总费用，包括药品费、检查费、床位费、护理费等；效果指标包括住院期间溶栓是否再通、是否发生不良事件等。通过设计研究记录表，收集患者信息包括人口学资料（年龄、性别、民族等）；患者入院后溶栓治疗前的基本情况（如病情危急程度、心电图ST 段抬高值等）；患者接受溶栓治疗后情况（开始溶栓治疗时间、心电图ST 段回落情况等）；住院费用；药物治疗效果及安全性等。

收集的数据为观察性数据，两组并未通过随机化实现基线可比，因此相关混杂因素可能对分析结果造成影响。本研究采用倾向值匹配方法（Propensity Score Matching,PSM）控制患者人口学特征、疾病基线情况等混杂因素，以期得到药物对临床和经济结果的净效益。

采用logit 模型计算倾向值得分，控制变量通过逐步回归，保留对分组有显著影响的自变量。在基础分析中，倾向性评分匹配法采用卡钳1∶1 匹配，并将卡钳值设置为0.05。在敏感性分析中，通过其他几种匹配方式来检验模型的稳健性，包括1∶4 近邻匹配、1∶1 近邻匹配、卡钳1∶4 近邻匹配、kernel核匹配，设置卡钳值为0.01。

对匹配后的样本，分析两组患者成本和效果差异。根据《中国药物经济学评价指南》，如果试验组相比对照组效果更好，成本更低，则为优势方案；如果试验组相比对照组效果更好，成本更高，需计算增量成本-效果比（ICER）[5]。并根据世界卫生组织（WHO）推荐的标准判断药物的经济性。

此外，采用单因素敏感性分析评价结果的稳健性。为了得到一个更加保守的估计，本研究主要考虑的因素包括降低瑞替普酶的溶栓再通率（－10%、－15%、－20%）、降低阿替普酶组的次均住院总成本（－10%、－20%、－30%）、增加阿替普酶的溶栓再通率（10%、15%、20%）。

2 结果

2.1 样本特征

本研究纳入分析患者787 例，其中，瑞替普酶组385 例，平均年龄为59.1 岁，男性占80.8%，63.9%患者为居民医保。阿替普酶组402 例，平均年龄为57.5 岁，男性占81.3%，50.0%患者为居民医保。纳入匹配的协变量包括年龄、性别、民族、参保类型、既往病史个数、入院时危急情况、治疗前肌钙蛋白是否正常、治疗前心电图ST 段抬高值。匹配前，两组民族、医保类别、既往疾病史个数以及入院时危急情况方面比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）；匹配后，两组上述指标比较差异均无统计学意义。见表1。

2.2 两组效果和成本分析结果

分析结果显示，瑞替普酶组患者单次住院总成本比阿替普酶组少7 876 元（37 202 比45 078，P＜0.05）；而瑞替普酶组患者的溶栓再通率比阿替普酶组高11.83%（88.98%比77.15%，P＜0.05），差异均有统计学意义。同时，两组患者不良事件发生率和发生数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。1∶4 近邻匹配、1∶1 近邻匹配、卡钳1∶4 匹配、kernel 匹配等的结果与卡钳1：1 匹配的结果相近。见表2。

2.3 敏感性分析

当瑞替普酶组的溶栓再通率降低10%、阿替普酶成本降低10%、阿替普酶组的溶栓再通率升高10%～15%时，均不影响瑞替普酶，为成本更低、效果更好的优势方案；当瑞替普酶组的溶栓再通率降低15%～20%、阿替普酶组的溶栓再通率升高20%时，阿替普酶组的效果变得更好，但成本更高。阿替普酶组每提高一个百分点溶栓再通率需额外多支付1286～5050 元。溶栓率不变，而阿替普酶组的成本降低20%～30%时，瑞替普酶组效果仍然更好，但费用上升，即每提高一个百分点溶栓再通率需分别额外多支付96～477 元。见表3。

表1 两组匹配前后基线特征

表2 不同匹配方法匹配后的平均处理效应

表3 单因素敏感性分析

3 讨论

该研究基于中国4 省16 家三甲医院的真实世界数据，采用倾向性匹配方法，分析了单次住院期间瑞替普酶和阿替普酶治疗STEMI 的成本-效果。分析结果显示，瑞替普酶组的住院总成本比阿替普酶组低7 876 元，溶栓再通率比阿替普酶组高11.83%。根据溶栓再通率这一短期临床指标，瑞替普酶是成本更低、效果更好的优势方案。

目前，关于瑞替普酶与阿替普酶治疗STEMI 的临床及药物经济学研究较少。一项国际临床试验表明，瑞替普酶的溶栓再通率优于阿替普酶（出院时血管再通率分别为87.8%、70.7%）[6]。在成本效果研究方面，目前国内外尚无两种方案直接对比分析的的药物经济学文献发表。关于瑞替普酶与尿激酶的相比分析有一篇文献[7]，其结果显示瑞替普酶的成本效果优于尿激酶。关于阿替普酶与其他药物治疗方案的经济性研究有4 篇，其中2 篇与重组人尿激酶原比较，阿替普酶不具有经济性[8-9]；另外2 篇与尿激酶及链激酶同时比较，结果表明，阿替普酶也不具有经济性[10]。

从临床机制来看，瑞替普酶优于阿替普酶有一定基础。早期、快速和完全地开通梗死相关动脉是改善STEMI 患者预后的关键[11]。瑞替普酶在用药上采用的是两次静脉注射，两次间隔30 min，而阿替普酶在临床使用上则是采用90 min 加速给药法（首先静脉推注，随后持续静脉滴注90 min）。因此，相对于阿替普酶，瑞替普酶给药更快速方便，可缩短急救时间，从而降低潜在风险以及处置风险所需的资源费用。此外，瑞替普酶在2016年后药品价格下降了约6%，本研究数据采集期为2014—2016年。因此，本研究还有可能低估了瑞替普酶的成本效果优势。

该研究仍然存在一定局限性：1）该研究的样本相对较小，其代表性有限，需要在未来的研究中进一步核实完善。2）部分溶栓治疗前的临床指标缺失较多，如心肌酶检查结果、凝血检查结果等，主要由于这些指标并非所有医院在治疗前均会检查。3）在效果指标选择方面，STEMI 患者的治疗效果可依据肌钙蛋白、心肌酶或心电图ST 段抬高来判断，其中肌钙蛋白和心肌酶的特异性优于心电图，但由于在本数据收集中，有接近一半的样本在溶栓治疗后未进行以上几个指标的检查，因此，并未比较两组患者治疗后的肌钙蛋白和心肌酶水平。4）本研究基于患者单次住院的短期成本效果数据。两种方案的长期成本效果情况，有待进一步研究验证。