两种肝素类药物辅助应用对老年重症社区获得性肺炎病人疗效及安全性的影响

袁灵 邓小利 王利洪 罗佳 吴文友

重症社区获得性肺炎（CAP）是内科常见急重症之一，多因病原微生物侵袭肺组织后诱发急性肺实质炎症及继发全身炎症反应；流行病学报道显示，该病总体死亡率约为5%～20%，老年人群更可达33%，严重威胁病人生命安全［1］。已有研究显示，老年重症CAP病人病情严重程度与凝血功能异常关系密切，积极有效抗凝干预对改善病人临床预后和降低死亡率具有重要意义［2］。普通肝素和低分子肝素均是目前临床较为常用的抗凝药物，两者用于重症CAP治疗均可有效缩短呼吸支持时间，避免多器官功能障碍综合征（MODS）和死亡的发生［3］；但选择何者可更显著增加病人的临床受益尚缺乏相关随机对照研究证实。本文旨在探讨普通肝素和低分子肝素辅助应用对老年重症CAP病人血气分析指标、急性生理与慢性健康评分（APACHE-Ⅱ）及凝血功能的影响，为临床治疗方案选择提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取我院2015年1月至2017年10月收治的老年重症CAP病人共140例，以随机数字表法分为A组和B组，每组各70例。A组中男37例，女33例，年龄67～85岁，平均（72.05±5.62）岁；呼吸衰竭Ⅰ型31例，Ⅱ型39例；合并2型糖尿病29例，原发性高血压45例，冠心病23例。B组中男39例，女31例，年龄 65～84 岁，平均（72.48±5.70）岁；呼吸衰竭Ⅰ型33例，Ⅱ型37例；合并2型糖尿病33例，原发性高血压46例，冠心病21例。2组病人一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.1.1 纳入标准：（1）符合《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》诊断标准［4］；（2）年龄≥65 岁；（3）首次发病；（4）病人家属知情同意。

1.1.2 排除标准：（1）近4周应用研究相关药物；（2）急性肺栓塞；（3）肺结核；（4）恶性肿瘤；（5）甲状腺功能亢进；（6）丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶＞60 U／L；（7）血肌酐＞120 μmol／L；（8）血液系统疾病；（9）临床资料不全。

1.2 治疗方法 2组病人均给予无创正压通气、敏感抗生素、解除气道痉挛、纠正水电解质酸碱平衡紊乱及营养支持等对症干预。其中A组病人采用普通肝素（康普药业股份有限公司生产，国药准字H43020295，规格2 mL：12500 IU）辅助治疗，每次6250 IU腹部皮下注射，2次／d；B组病人采用低分子肝素钙（法国LaboratoireGlaxoSmithKline生产，注册证号H20080480，规格 0.4 mL：4100 IU）辅助治疗，每次4100 IU腹部皮下注射，2次／d。2组病人治疗时间均为7 d。

1.3 观察指标 （1）治疗7 d内有创通气率和死亡率；（2）血气分析指标：动脉血氧分压（PaO2）、动脉二氧化碳分压（PaCO2）及血氧饱和度（SpO2），检测仪器采用德国西门子公司生产RAPIDLab®348全自动血气分析仪；（3）采用APACHE-Ⅱ评分评价病情严重程度；（4）凝血功能指标：活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、血小板（PLT）、血栓素 B2（TXB2）、6-酮前列腺素 F1α（6-keto-PGF1α）及 P 选择素（CD62p），其中 APTT、PT及PLT采用山东海力孚公司生产HF6000-4全自动血凝分析仪检测，TXB2、6-keto-PGF1α及CD62p采用瑞士罗氏诊断公司生产Cobas C312型全自动生化分析仪检测；（5）不良反应：记录病人治疗期间皮肤瘀斑、牙龈出血、鼻腔出血、消化道出血及肉眼血尿发生率。

1.4 疗效判定标准［4］显效：症状体征基本消失，动脉血气指标明显改善，体温和胸部X线影像学表现恢复正常；有效：症状体征有所缓解，动脉血气指标有所改善，且体温下降；无效：未达上述标准。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 2组临床疗效比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。

表1 2组临床疗效比较（n，n=70）

2.2 2组有创通气率和死亡率比较 B组有创通气率显著低于 A 组（χ2=4.46，P＜0.05）；2组死亡率比较差异无统计学意义（χ2=0.89，P＞0.05）。 见表2。

表2 2组有创通气率和死亡率比较（n，%，n=70）

2.3 2组治疗前后血气分析指标水平比较 治疗后，2组 PaO2、PaCO2及 SpO2水平均优于治疗前（P＜0.05），且B组PaO2、PaCO2及 SpO2水平均显著优于A 组（P＜0.05）。 见表3。

表3 2组治疗前后血气分析指标水平比较（¯x±s，n=70）

2.4 2组治疗前后APACHE-Ⅱ评分比较 治疗后，2组APACHE-Ⅱ评分均显著降低（P＜0.05），且B组APACHE-Ⅱ评分显著低于A组（P＜0.05）。见表4。

2.5 2组治疗前后凝血功能指标水平比较 治疗后，A组APTT、PT水平升高（P＜0.05），B 组治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）；B组APTT和PT水平显著低于A组（P＜0.05）。2组病人治疗前后PLT水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组TXB2和6-keto-PGF1α水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），但与治疗前相比差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，B组CD62p水平显著低于A组及治疗前（P＜0.05）。 见表 5。

2.6 2组出血事件发生率比较 2组出血事件发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表5 2组治疗前后凝血功能指标水平比较（¯x±s，n=70）

表6 2组出血事件发生率比较（n，%，n=70）

3 讨论

重症CAP具有进展迅速、病情复杂及死亡率高等特点，而年龄是公认的临床预后的独立危险因素之一［5］。老年重症CAP病人早期表现多不明显，往往在病情加重后方接受治疗，延误最佳救治时机；同时年龄增加导致器官功能减退使得无法应用部分急救药物，这亦是导致死亡率增加的重要原因［6］。已有基础及临床研究证实［7-8］，重症CAP病人病情进展过程中多种炎性细胞因子、内皮素及组胺释放，广泛参与到机体免疫炎性防御反应，并激活补体诱发凝血反应；而同时发生的免疫活性细胞瀑布级联反应还可加重机体纤溶紊乱现象，造成隐性弥散性血管内凝血（DIC）和肺血管微血栓形成，最终累及心脏、肾脏，导致MODS发生。故近年来国内外诊疗指南推荐在常规对症干预基础上进行积极有效抗凝，通过纠正凝血功能紊乱现象以避免全身炎症反应发生或加重［9］。

普通肝素是一类相对分子量为5000～30000的高度硫酸化直链氨基葡聚糖，其进入人体后可与抗凝血酶（AT）-Ⅲ结合，高效抑制凝血因子Ⅶa、Ⅸa及Ⅺa活性，并有助于灭活靶因子Xa，提高纤溶活性和抗血小板聚集效果［10-11］。相关实验研究证实，普通肝素能够有效抑制模型动物内皮素-1和肿瘤坏死因子（TNF）-α表达，降低机体炎症反应水平，改善重要组织器官功能［12］。低分子肝素是由普通肝素解聚纯化而形成的一类抗凝药物，相对分子量仅为4000～5000，生物利用度显著提高，且血浆半衰期明显延长；同时其分子链较短，无法同时结合AT-Ⅲ和凝血酶，与普通肝素相比具有更佳抗Xa活性，而对于Ⅱa拮抗活性则显著下降，故有助于降低出血并发症发生风险和保证血小板水平［13］；此外低分子肝素还能够降低炎症级联反应中补体激活水平，抑制粒细胞分泌过敏毒素，阻断氧自由基形成速率，增加心肌供血量，在控制肺部感染进展和避免肺水肿发生方面效果确切［14-15］。

本研究结果显示，2组病人临床疗效和死亡率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；B组病人有创通气率显著低于A组（P＜0.05），提示低分子肝素应用有助于降低老年重症CAP病人有创通气率，但在总体病情控制和死亡风险方面较普通肝素并未见明显优势。笔者认为与纳入样本量少、个体差异较大有关，有待进一步更大规模随机对照研究证实。同时B组病人治疗后PaO2、PaCO2及SpO2水平均显著优于A组及治疗前（P＜0.05）；B组病人治疗后APACHE-Ⅱ评分显著低于A组及治疗前（P＜0.05），表明低分子肝素辅助治疗老年重症CAP病人在提高肺部通气功能和控制病情进展方面具有优势，这一优势可能与低分子肝素半衰期延长、生物利用度提高，故抗凝和抗炎作用更加持久密切相关［16］。

本研究结果显示，治疗后，B组APTT和PT水平显著低于A组（P＜0.05）；但与治疗前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示低分子肝素应用并未显著延长 APTT和 PT。已有研究显示，TXB2和6-keto-PGF1α比值上升是导致血管痉挛和血小板聚集的关键原因；而CD62p则属于高度糖基化跨膜蛋白，主要由血小板与内皮细胞合成，能够特异性反映血小板活化状态，且表达水平与APACHE-Ⅱ评分呈明显正相关［17-18］。本研究中2组病人治疗后 TXB2和6-keto-PGF1α水平差异并无统计学意义；但B组病人治疗后CD62p水平显著低于A组及治疗前（P＜0.05），证实低分子肝素在抗血小板活化方面起效更为迅速，有助于降低血小板凝集程度，具有更佳抗凝效果。

以往研究显示，普通肝素与低分子肝素用于急性肺栓塞抗凝治疗在严重出血发生率方面比较无明显差异［19-20］。本次研究结果中，2组病人出血事件发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），进一步证实以上观点。

综上所述，低分子肝素辅助治疗老年重症CAP病人可显著降低有创通气率，改善血气分析指标，控制病情进展，调节凝血功能指标，且未发生严重出血不良事件，价值优于普通肝素。