寒喘祖帕颗粒联合孟鲁司特钠治疗小儿咳嗽变异性哮喘的临床研究

梁健锋， 金明慧， 梁景星

（广东省人民医院南海医院，广东佛山 528251）

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是小儿慢性咳嗽的常见原因之一，约占儿童慢性孤立性咳嗽的17.0%～40.1%，若对CVA不进行早期适当干预，约1/3的患儿可演变为典型哮喘[1]。西医治疗CVA多予抗炎、抗感染、解痉、化痰止咳等，然而，尽管采取规范化的干预措施，仍有部分患儿转变为典型哮喘[2]。越来越多的研究[1-4]证实，中西医结合治疗CVA不仅远期疗效好，而且还具有不良反应小、复发率低的优点。

CVA属中医学“风咳”、“哮咳”等范畴，病理因素在于风、痰、瘀、郁、虚，相互影响，引动伏痰，瘀阻肺络，日久而致肺脾肾不足，病情缠绵难愈，其中风寒袭肺是常见证型之一，该证型的基本病理特点为风寒袭肺、肺气上逆、气道挛急，故以疏风散寒、解痉止咳法治之[5]。寒喘祖帕颗粒为中药复方制剂，具有温肺止咳、镇咳化痰之功，临床常用于治疗急性感冒、风寒袭肺所致咳嗽和异常黏液质性哮喘等病证。既往有研究[6]报道了寒喘祖帕颗粒联合茶碱缓释片治疗CVA，可有效改善症状，提高临床疗效，且不良反应较少。本研究进一步观察了寒喘祖帕颗粒联合孟鲁司特钠治疗小儿CVA的疗效，并探讨该疗法的可能作用机制。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2016年8月～2018年8月在广东省人民医院南海医院就诊的250例CVA患儿为研究对象。采用随机数字表法将患儿随机分为观察组和对照组，每组各125例。

1.2 诊断标准 CVA诊断参照中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》[7]中的诊断标准。风寒袭肺证诊断参照《中医儿科临床诊疗指南·小儿咳嗽变异性哮喘（制订）》[8]中的辨证标准，证见：咳嗽，呈阵发性呛咳，少痰或无痰，以夜间、晨起明显，咽痒，舌淡红、苔薄白，脉浮紧，指纹红。

1.3 纳入标准 ①符合上述CVA诊断标准，且中医辨证为风寒袭肺证的患儿；②3岁≤年龄≤14岁；③近半个月内未采取支气管扩张剂等治疗，或入组前1周停用其他药物治疗的患儿；④首次确诊为CVA的患儿；⑤家长或监护人同意参加本研究并签署知情同意书的患儿。

1.4 排除标准 ①过敏体质或对本研究药物过敏的患儿；②患有先天性疾病或精神性疾病的患儿；③伴有心、肝、肾、血液系统等疾病的患儿；④伴有感染性疾病（如腹泻、发热）、结核病和营养不良的患儿；⑤合并支气管炎、感染后咳嗽、过敏性咳嗽等所引起的慢性咳嗽患儿。

1.5 治疗方法

1.5.1 基础治疗 根据患儿病情给予控制感染、吸氧、化痰止咳以及营养支持等对症治疗。

1.5.2 对照组 给予孟鲁司特钠咀嚼片治疗。用法：孟鲁司特钠咀嚼片（鲁南贝特制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20083330），口服，其中大于6岁患儿每次5 mg，小于6岁患儿每次4 mg，每日1次，均于夜间睡前服用，连续治疗4周后评定疗效。

1.5.3 观察组 在对照组基础上给予寒喘祖帕颗粒治疗。用法：寒喘祖帕颗粒（新疆银朵兰维药股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z20063506），口服，每次6 g，每日2次，连续治疗4周后评定疗效。

1.6 观察指标 ①2组患儿治疗前后咳嗽症状评分：参见《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》[9]评定。其中日间咳嗽症状评分：无咳嗽（0分）、偶有短暂咳嗽（1分）、频繁咳嗽且轻度影响日常活动（2分）、频繁咳嗽且严重影响日常活动（3分）。夜间咳嗽症状评分：无咳嗽（0分）、入睡时短暂咳嗽或偶有咳嗽（1分）、因咳嗽轻度影响夜间睡眠（2分）、因咳嗽严重影响夜间睡眠（3分）。②2组患儿治疗前后风寒袭肺证证候评分：参见《中药新药临床研究指导原则》[10]评定治疗前后患儿的咳嗽、咽痒、咯痰，按证候分级评分为无（0分）、轻度（1分）、中度（2分）、重度（3分）。③2组患儿血清巨噬细胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）和P物质（SP）水平检测：在治疗前及治疗4周后清晨患者空腹下抽取静脉血3 mL左右，置于普通试管，3 000 r/min离心10 min，提取血清存于-70℃待集中测定；采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定，严格按照试剂盒说明书步骤进行。

1.7 疗效评价标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]评定2组患儿的临床疗效。采用尼莫地平法计算：风寒袭肺证的证候减分率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。痊愈：咳嗽等症状完全或基本消失，风寒袭肺证证候减分率下降≥95%。显效：咳嗽等症状明显改善，70%≤风寒袭肺证证候减分率下降＜95%。好转：咳嗽等症状减轻，风寒袭肺证证候减分率下降＜70%。无效：咳嗽无好转甚或加重，风寒袭肺证证候减分率下降＜30%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+好转例数）/总例数×100%。

1.8 统计方法 采用SPSS 18.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患儿基线资料比较 观察组125例患儿中，男性72例，女性53例；年龄3～12岁，平均（8.17±0.93）岁；病程5～15周，平均（9.51±1.06）周。对照组125例患儿中，男性69例，女56例；年龄3～11岁，平均（8.11±0.90）岁；病程5～17周，平均（9.63±1.09）周。2组患儿的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患儿治疗前后咳嗽症状评分比较 表1结果显示：治疗前，2组患儿日间和夜间咳嗽症状评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，2组患儿日间和夜间咳嗽症状评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组对日间和夜间咳嗽症状评分的降低作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组患儿治疗前后咳嗽症状评分比较Table 1 Comparison of the scores of daytime and night cough in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表1 2组患儿治疗前后咳嗽症状评分比较Table 1 Comparison of the scores of daytime and night cough in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，与本组治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

夜间咳嗽症状评分2.28±0.29 0.72±0.08①2.30±0.27 0.35±0.04①②组别对照组N观察组125 125 125 125时间治疗前治疗后治疗前治疗后日间咳嗽症状评分2.09±0.24 0.59±0.06①2.12±0.25 0.30±0.04①②

2.3 2组患儿治疗前后风寒袭肺证证候评分比较 表2结果显示：治疗前，2组患儿的风寒袭肺证证候（咳嗽、咽痒、咯痰）评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，2组患儿的风寒袭肺证证候评分均较治疗前明显减少（P＜0.01），且观察组对风寒袭肺证证候评分的降低作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组患儿治疗前后风寒袭肺证证候评分比较Table 2 Comparison of the scores of the symptoms of wind-cold attacking lung syndrome in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2组患儿治疗前后风寒袭肺证证候评分比较Table 2 Comparison of the scores of the symptoms of wind-cold attacking lung syndrome in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，与本组治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

咯痰2.70±0.33 1.06±0.12①2.72±0.31 0.54± 0.08①②组别对照组N观察组125 125 125 125时间治疗前治疗后治疗前治疗后咳嗽2.67±0.30 1.03±0.11①2.71±0.31 0.52± 0.06①②咽痒2.60±0.29 0.98±0.11①2.57±0.28 0.50± 0.07①②

2.4 2组患儿临床疗效比较 表3结果显示：治疗4周后，观察组的总有效率为94.40%，明显高于对照组的86.40%，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患儿临床疗效比较Table 3 Comparison of the clinical efficacy in the two groups n（p/%）

2.5 2组患儿治疗前后血清MIP-1α和SP水平比较 表4结果显示：治疗前，2组患儿血清MIP-1α和SP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，2组患儿血清MIP-1α和SP水平均较治疗前明显下降（P＜0.01），且观察组对血清MIP-1α和SP水平的降低作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组患儿治疗前后血清MIP-1α和SP水平比较Table 4 Comparison of the serum levels of MIP-1α and SP in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（ng·L-1）]

表4 2组患儿治疗前后血清MIP-1α和SP水平比较Table 4 Comparison of the serum levels of MIP-1α and SP in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（ng·L-1）]

①P＜0.01，与本组治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

SP 1.26±0.16 0.81±0.10①1.29±0.15 0.57± 0.07①②组别对照组N观察组125 125 125 125时间治疗前治疗后治疗前治疗后MIP-1α 34.78±3.88 28.12±3.31①34.94±3.96 23.09± 2.67①②

3 讨论

咳嗽变异性哮喘（CVA）的发病与遗传、免疫、变态反应、环境以及神经免疫等有关，是一种气道慢性炎症、高反应性及重构之病症[11]。有研究[12，13]表明，白三烯为支气管哮喘的气道炎症形成及其病情发展的主要促成介质之一，其对支气管平滑肌的收缩作用比组胺强1 000多倍，且可促进黏液糖蛋白分泌以及与其他炎症介质相互影响，使支气管阻塞加重，从而加剧哮喘。孟鲁司特钠是选择性白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制半胱氨酰白三烯受体，对气道平滑肌中的白三烯活性发挥了抑制作用，进而防止支气管痉挛及哮喘发生[14]。在本研究中，我们在常规对症治疗基础上给予孟鲁司特干预，结果显示在改善患儿临床症状和提高临床疗效上取得了积极的效果。

中医学认为，CVA的病位在肺，肺为华盖，司呼吸，外合皮毛，由于小儿形气未充，卫外功能较弱，易感受六淫等邪，外邪入侵常先伤肺，风为百病之长，风邪常从口鼻而入，常兼夹他邪为病，形成风热、风寒、风湿等证，其中风寒袭肺证的基本病机为外感风寒，内伏痰湿。风寒之邪外束肌表，内袭于肺，痰湿之邪内蕴于肺，肺失宣降，加之患儿多素有停饮留伏于肺，风寒之气常常引动肺内伏饮，风动气急，饮寒迫肺，致肺失宣降、肺气上逆、气道挛急，从而出现咳嗽、咳痰、喘息以及胸闷等病症[15]。故治疗本病当以疏风散寒、解痉止咳为大法。

寒喘祖帕颗粒是维药寒喘祖帕散加减而成，组成药物为小茴香、芹菜子、神香草、玫瑰花、芸香草、荨麻子、铁线蕨、葫芦巴、甘草等，其中小茴香性温、辛，入胃及肝肾经，可温阳散寒、理气和中；芹菜籽健脾补气、利尿驱寒、通经燥湿；芸香草性温，归膀胱、肺经，可解表渗湿、止咳平喘；玫瑰花性微温，可平喘止咳、通便顺气；铁线蕨行气活血；神香草化痰止咳；荨麻子、胡芦巴可消除寒气；甘草调和诸药；诸药合用，共奏解表散寒、化痰止咳、温肺化痰之功效。研究显示，寒喘祖帕颗粒可有效缩短喘憋性肺炎患儿的咳嗽、喘憋以及肺部啰音缓解时间，改善氧合指数、二氧化碳分压[16]。本研究结果显示，治疗4周后，观察组患儿的总有效率为94.40%，明显高于对照组的86.40%，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组的日间和夜间咳嗽症状评分及风寒袭肺证证候（咳嗽、咽痒、咯痰）评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），提示了寒喘祖帕颗粒联合孟鲁司特钠治疗小儿CVA能够提高疗效，改善症状。

MIP-1α主要由单核细胞、巨噬细胞、肺泡上皮细胞等合成分泌的β趋化因子，能促进嗜酸性粒细胞、肥大细胞等向气道平滑肌趋化运动，激活气道内的炎症反应，并可趋化T淋巴细胞、肥大细胞等浸润，参与气道炎症过程[17]。SP是一种广泛分布于细神经纤维内的神经肽，通过激活肥大细胞、中性粒细胞等的作用促进支气管收缩、分泌黏液，使气道变狭窄以及气道炎症反应、高反应性加重[18]。在本研究中，治疗4周后，与对照组比较，观察组患儿血清MIP-1α和SP水平明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01），提示了寒喘祖帕颗粒联合孟鲁司特钠治疗小儿CVA，能有效降低MIP-1α和SP的分泌，改善气道炎症反应，从而有利于CVA患儿临床症状的控制。

综上所述，寒喘祖帕颗粒联合孟鲁司特钠治疗小儿CVA风寒袭肺证疗效显著，其机制可能与下调MIP-1α和SP水平有关。本研究不足在于缺少对患儿的随访观察，因此，本治疗方案的远期疗效有待进一步深入探讨。