微血管周细胞与糖尿病视网膜病变中西医研究进展

赵永旺 刘峥嵘 秦裕辉

〔摘要〕 大量的实验研究已经证实，微血管周细胞在糖尿病视网膜病变早期防治中扮演重要角色。为了观察和研究糖尿病视网膜病变早期微血管周细胞结构和功能变化，本文对近些年微血管周细胞的起源、形态分布、生理功能、细胞培养与鉴定、周细胞凋亡与糖尿病视网膜病变关系以及中医药防治糖尿病视网膜病变的研究进展进行综述，以期为糖尿病视网膜病变的周细胞研究及早期防治提供一种新思路。

〔关键词〕 微血管;周细胞;糖尿病视网膜病变;中药;早期防治

〔中图分类号〕R276.7;R774       〔文献标志码〕A       〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.02.030

糖尿病属于中医学“消渴症”范畴，糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的主要并发症之一，属于中医学“消渴内障”范畴，曾庆华也称之为“消渴目病”[1]。在DR微血管系统中，周细胞（pericytes， PCs）与毛细血管内皮细胞紧密接触，由共同的基底膜包绕，通过物理接触与旁分泌信号进行细胞通讯，调节血管生成、病理性血管新生、血管滲漏等病理生理过程。DR早期最主要的表现是PCs减少或消失，病理性毛细血管内皮细胞增生，基底膜增厚，血-视网膜屏障功能破坏，视网膜缺血、缺氧，导致病理性新生血管形成[2-3]，出现后期增殖性DR，这也是低视力和盲的重要原因。微血管PCs在DR的发生、发展过程中起着非常重要作用，是DR早期防治研究中的一个重要观察指标。然而，目前对微血管PCs在DR中凋亡的确切机制、PCs凋亡与DR关系以及中医药防治DR微血管PCs等一系列问题仍不十分清楚。本文从微血管PCs的来源、形态与分布、生理功能、细胞培养与鉴定等方面进行文献研究，探讨周细胞凋亡与DR的关系以及中药防治DR微血管PCs等，为DR微血管PCs的研究及DR的防治提供一种新思路。

1 PCs的来源

为了观察PCs在DR早期防治中的作用，对PCs来源的研究就非常重要。关于PCs来源的研究有不同的观点，大部分学者认为PCs是来源于间充质，也有学者认为PCs来源于内皮细胞的转分化[4];还有部分学者认为PCs可能来源于中胚层[5];一些学者通过研究发现不同部位的PCs来源也不相同[6-8]。基于上述研究，有学者推测PCs与间充质干细胞可能具有共同的起源[9-10]。PCs的多来源理论打破了传统认为特殊类细胞分化过程是沿着一个细胞系直线发展，并且需要在特定条件下，由内皮祖细胞的连续发展来完成的观点，这也阐释了为什么一个基因序列可以表达出数个PCs标志物的现象，尽管这些标志物也不一定是PCs所独有。关于PCs真正起源的研究还在继续，目前也存在许多争议，多数学者认为PCs是一种原始的间充质细胞，具有多种分化潜能，起源于间充质，在胚胎时期或出生后均可产生，全身不同部位及组织血管中来源各异[6，11]。对PCs起源的探讨，为我们研究PCs与DR关系提供一种思路。

2 微血管PCs的形态与分布

PCs顾名思义是血管周围细胞，是根据其围绕血管周围的特殊解剖位置而被命名的。典型成熟组织内PCs是沿微血管长轴方向延伸到多个微血管内皮细胞外侧壁表面，细胞核突出呈椭圆形，胞浆围绕细胞核周围，发出长长手指状突触，并逐渐分枝变细，其末端环绕微血管，支撑微血管管腔[12]。周细胞与微血管内皮细胞解剖位置比邻，更重要的是还存在多种连接方式，如紧密连接、缝隙连接、针—槽复合体和黏着斑等[13]。PCs的特殊形态为我们鉴别PCs提供了帮助。

PCs的分布非常广泛，不仅出现在微血管周围，大血管的外膜中及外膜滋养血管周围同样也存在周细胞样细胞（adventitial pericyte-like progenitor，APs）[14-15]。PCs在不同组织器官中的分布密度有较大差异，这些差异与PCs的生理功能密切相关。多数研究表明，PCs与内皮细胞的分布比例在普通组织中为1∶1～1∶10，在血管内皮细胞上的覆盖率为10%～70%[16]。以PCs与血管内皮细胞的分布比例来衡量周细胞分布密度，周细胞在骨骼肌中仅为1∶100，肺循环中为1∶10，视网膜和中枢神经系统中则高达1∶1。普遍认为，PCs被覆盖率越高，微血管的屏障功能就越好[17]。所以，PCs在视网膜和中枢神经系统中的血-视网膜和血-脑屏障作用非常重要。PCs在视网膜组织中分布比例高（1：1），决定了它在血-视网膜屏障等方面起着非常重要的作用。PCs的形态与分布特点为其的培养、鉴定与检测奠定了解剖基础。

3 微血管PCs的生理功能

PCs的生理功能主要表现在：维持微血管结构的完整性，调节血脑、血视网膜屏障功能，调节生理性血管新生与成熟，修复组织损伤和器官再生，病理性血管新生、血管渗漏、肿瘤形成等方面。PCs对维持微血管结构的完整性具有重要作用[12]。PCs可以调节血-视网膜屏障的渗透率，调节脑、视网膜血流以及应激反应[18]。PCs还具有多能干细胞功效，对组织损伤修复和器官再生也具有重要作用，因此，对PCs的多分化特效及组织修复与再生功能方面研究越来越受到广泛关注[19-20]。微血管PCs在血-视网膜屏障方面发挥着非常重要的保护作用，并通过产生糖蛋白和黏多糖参与基底膜的代谢[21]。PCs分泌血管生成素-1（angiotensin receptor-1， Ang-1），并且通过Tier2受体作用于内皮细胞，稳定视网膜微血管，降低视网膜毛细血管的通透性，相反，如果血管生成素-2（Ang-2）通过结合VEGF时，将导致血管退化[22]。PCs通过上调内皮素-1和下调诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）的产生来实现对内皮细胞病理性新生的抑制作用[23]。所以，微血管PCs在DR早期预防和治疗中扮演着重要角色。PCs结构异常及功能失调与DR、冠心病、高血压等很多微血管性疾病紧密相关，甚至与肿瘤的血管新生也息息相关[24]。随着对PCs生理功能研究的深入，PCs在许多疾病中所起的作用及其治疗策略越来越引起广大研究者的高度关注[25-26]。

4 PCs的鉴定和培养

PCs的分离和鉴定是被广泛关注的课题。由于PCs在不同组织器官内形态各异，表现在分子水平时，即有多种抗原表达，而且这些抗原表达并不是PCs所特有，在不同组织器官以及不同发育阶段的表达是有变化的[13，27-31]。譬如，正常情况下，a平滑肌肌动蛋白在皮肤和中枢神经系统的PCs不表达，但在病变视网膜内的PCs内表达水平却明显上调[18，32-34]。不仅如此，PCs标记物在不同组织器官、不同发育阶段的表达也不同，在不同种属表达也各异[18，35-36]。这些抗原表达为周细胞的鉴定提供了证据。PCs还能表达多能干细胞的一些抗原，但对内皮细胞的标志物——血管性血友病因子（VWF）及CD31和星型胶质细胞的标志物——胶质纤维酸性蛋白（GFAP）并不表达[37]。这一特性为PCs与内皮细胞的鉴别提供一种参考。

由于上述标记分子会随着PCs的组织分布、发育变化、病理反应、种属差异等因素而发生表达变化，目前尚无单一标记分子可以特异标记所有组织的PCs，因此识别组织中的PCs仍是一个挑战。目前大多采取形态与分子标记相结合的方法来鉴定PCs，即通过形态学观察与血管内皮细胞的定位关系确定PCs，同时采用2个以上的PCs标记分子的多重标记法，配合高分辨激光共聚焦显微镜观察相佐证[13]。通过PCs功能测定，可以将PCs与表型相似的平滑肌细胞分辨出来[38]。PCs对血管内皮细胞形成管腔和维持其稳定性具有重要的作用[39]。通过对PCs与血管内皮细胞共同培养并进行血管生成作用的实验室是常见的鉴定PCs与血管内皮细胞方法。

PCs的体外培养有一定困难，在体外培养中获取高纯度的PCs是实验成功的关键[40]。杨建华等[41]成功地建立起分离和培养视网膜毛细血管PCs的有效方法，并通过选择性培养方法已经获得高纯度的PCs，并为PCs的培养提供了一种借鉴方法。

5 微血管PCs凋亡与DR

微血管PCs凋亡与DR存在许多相关因子通路及细胞因子参与，归纳起来主要有以下5个方面：（1）STAT1信号通路介导的Bim蛋白表达与DR周细胞凋亡： Bim蛋白属于Bcl-2家族促凋亡蛋白之一，可以通过维持线粒体稳态来调控细胞凋亡，对PCs的凋亡具有重要的作用。一些学者研究证实，Bim促凋亡蛋白的表达受STAT1转录调控，同时发现高糖环境下，大鼠视网膜PCs中促凋亡蛋白Bim表达增多，同时阐明了视网膜PCs中Bim表达增多是依赖于持续活化的信号转导与转录激活因子1（signal transducers and activators of transcriptions，STAT1）[42-43]。STAT1可以通过多种途径上调Bim蛋白表达，从而调控视网膜PCs凋亡;如果我们能检测到STAT1磷酸化水平明显升高，同时检测到PCs中Bim表达增多，就可以推测视网膜PCs可能处于凋亡状态。上述研究为我们从STAT1信号通路探讨PCs的凋亡提供了一种依据。（2）氧化应激与PCs凋亡：氧化应激过程中产生的体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）作为一种信号分子在体内通过多种途径激活c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号通路来诱导细胞损伤、自噬和凋亡，而ROS-JNK信号通路對细胞的生存状态的调控高度依赖于细胞内ROS水平，体内适宜浓度的ROS可以短暂激活JNK通路，只引起细胞自噬，不足以引起细胞凋亡，而体内过量ROS，可引起JNK通路持续活化，经线粒体途径引起细胞凋亡[44-45]。通过检测体内ROS水平，可以推测视网膜PCs可能处于凋亡状态。由此可见，氧化应激反应在DR的发生、发展过程中起着重要的作用。（3）多元醇通路与PCs凋亡：葡萄糖多元醇通路中主要有醛糖还原酶（aldose reductase，AR）和山梨醇脱氢酶（sorbitol

dehydrogenase，SDH）参与，AR是此过程的限速酶。高糖刺激下，AR活性增加，过量的葡萄糖被还原为山梨醇，山梨醇在SDH作用下被氧化为果糖，山梨醇和果糖代谢缓慢，容易造成视网膜微血管高渗透压性损伤，引起微血管PCs凋亡。Miwa k等[46]研究也证实了AR催化的多元醇通路在高糖诱导的PCs凋亡中起着重要作用。通过多元醇通路研究PCs凋亡已经成为多数学者关注的热点。（4）硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）表达与PCs凋亡：硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）通过抑制硫氧还蛋白（thioredoxin，TRX）系统来发挥介导氧化应激、诱导细胞凋亡、对抗细胞增殖等作用而被称为促氧化应激/促凋亡蛋白[47]。研究者发现，实验性糖尿病（diabetes mellitus，DM）大鼠视网膜PCs中TXNIP表达增加，并阐明视网膜PCs中TXNIP表达增加与ROS产生、蛋白质硫基亚硝基化及促凋亡蛋白caspase-3表达量呈正相关，提示TXNIP表达与DR微血管PCs凋亡关系密切[48]。我们通过检测视网膜PCs中TXNIP抗原含量，可以推测视网膜PCs的凋亡情况。（5）促凋亡转录因子FoxO1与PCs凋亡：FoxO1转录因子属于叉行头转录因子的O亚型，可以通过转录与传导各种生长因子和细胞因子来调节细胞氧化应激、增殖、凋亡与炎症反应等多种病理生理过程。研究者体外实验已经证实，通过肿瘤坏死因子-а或羟甲基赖氨酸刺激，视网膜PCs中的促凋亡转录因子FoxO1DNA结合活性明显增强，PCs活性则明显降低，如果使用siRNA干扰技术，抑制Fox01表达，可以显著抑制PCs凋亡[49]。尽管是体外实验，但可以提示Fox01在DR周细胞凋亡中发挥重要作用。微血管PCs凋亡与DR存在上述多种相关因子通路及细胞因子参与，我们可以通过这些通路来研究DR的发病机制以及DR的防治，为研究中药防治DR提供了多种思路。

6 中药防治DR微血管周细胞

近年来，中药单方、有效成分以及复方等在防治DR上临床疗效显著，对DR微血管PCs保护方面的研究也取得了一定进展，主要表现在以下几个方面：（1）减轻高血糖对视网膜PCs的损害：高血糖是引起DR的基础因素，早期主要表现在视网膜PCs的影响。研究者发现[50-51]：中药黄芪和黄芪总黄酮对高糖状态下牛视网膜微血管PCs增生和凋亡均有影响，结果表明：①黄芪注射液对牛视网膜PCs生长具有促进作用，且中等浓度（10 mg/mL）促进作用最为显著;②黄芪总黄酮对高糖情况下牛视网膜周细胞凋亡有明显的抑制作用，并呈剂量依赖性。上述实验证实，黄芪注射液和黄芪总黄酮可以促进高糖培养下牛视网膜PCs的增生，抑制PCs的凋亡。还有研究显示：槲皮素可以减轻高糖培养下牛视网膜PCs的凋亡，中药复方络通对DM大鼠视网膜微血管病变早、中期PCs凋亡有较好的抑制作用[52-53]。以上研究表明：部分中药对高血糖引起的牛、大鼠视网膜微血管PCs具有保护作用，减轻了高血糖对视网膜PCs的损害，但作用确切机制、作用靶点尚需进一步从细胞、分子层面进行深入研究。（2）抑制视网膜微血管炎性反应：DR视网膜细胞的炎症反应与核因子KB（nuclear factor-kB， NF-kB）的激活密切相关，而视网膜组织的炎性反应又是DR病理改变之一，DM患者视网膜微血管PCs中存在大量NF-kB表达，如果抑制视网膜微血管炎性反应，则视网膜微血管PCs中NF-kB表达减少。罗旭昇等[54]观察了交泰丸可以抑制实验性糖尿病大鼠视网膜微血管PCs中NF-kB的表达，从而抑制视网膜微血管炎性反应，使视网膜PCs免于凋亡。（3）抑制氧化反应激损伤：由于DM引起体内代谢紊乱，引起体内ROS增加，持续ROS增加，产生氧化应激损伤。已有的研究表明，氧化应激与PCs凋亡存在密切关系[44-45]。江红等[55]观察了黄芪总黄酮对高糖培养下的牛视网膜微血管PCs氧化应激损伤有明显的抑制作用，对牛视网膜PCs具有保护作用，且呈剂量依赖性。（4）抑制晚期糖基化终末产物的损伤：晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products， AGES）的沉积与早期视网膜微血管损害直接相关。研究者发现：银杏叶注射液可以减轻AGES对牛视网膜微血管PCs的毒性作用，对牛视网膜PCs具有保护作用;复方KIOM-79（厚朴、葛根、甘草、大戟）对AGES诱导的视网膜微血管PCs凋亡具有明显的抑制作用[56-57]。总之，中医药在防治DR方面具有很好的临床效果，但是真正的作用机制、信号通路、作用靶点等方面尚需要进一步研究。

7 小结与展望

微血管PCs的凋亡是DR早期主要病理改变之一，目前对于DR早期防治也主要集中在微血管PCs的研究。关于微血管PCs的来源普遍认为PCs是一种原始的间充质细胞，具有多种分化潜能，具有维持血-视网膜屏障、调节血管新生与成熟，并具有修复组织损伤和再生器官的作用。对PCs鉴定，目前大多采取形态与分子标记相结合的方法;现有的动物实验已经成功地分离和培养视网膜微血管PCs;微血管PCs凋亡与DR的关系主要集中在5个方面的相关因子通路及细胞因子参与;中药单方、复方及有效成分防治DR临床疗效显著，关于PCs凋亡的研究取得了一定进展，也是目前最具潜力研究方向。

对于DR的PCs研究虽然已经取得了较大的成功，但还是局限于体外实验或動物实验，直接支持的证据尚不充分。中医药在DR的防治方面尽管有很好的临床效果，实验证实对微血管PCs也具有保护作用，但是真正的作用机制、信号通路、作用靶点等方面也需要进一步研究。当然，随着科学技术的发展，这些问题必将最终得到阐释，PCs可能成为DR早期防治的最佳靶点。

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