五味子化学成分及其药理作用研究进展

白文宇， 王厚恩， 王冰瑶，3， 余河水，3*， 李 正，2*

（1.天津中医药大学中药制药工程学院，天津300193；2.天津现代创新中药科技有限公司，天津300410；3.天津中医药大学中药制药工程实验中心，天津300193）

五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.的干燥成熟果实。习称“北五味子”。五味子作为我国传统中药材，应用历史悠久，始载于《神农本草经》，位列上品，据《唐本草》 记载“其果实五味，皮肉甘、酸，核中辛、苦，都有咸味，此则五味俱也”［1］。具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心的功效。用于久嗽虚喘、梦遗滑精、遗尿尿频、久泻不止、自汗盗汗、津伤口渴、内热消渴、心悸失眠［2］。五味子是临床常用中药，是经典方剂生脉散和现代制剂生脉注射液的主要组成药物，用于扩张血管、保护心肌和增加冠状动脉血流量等，2015版《中国药典》 收载含有五味子的成方制剂共有100 个，常与地黄、麦冬和茯苓等配伍使用。此外其也被制成保健食品用于改善睡眠、免疫调节和辅助保护化学性肝损伤等方面。五味子化学成分主要有木脂素、挥发油、有机酸、萜类、黄酮、多糖等。药理研究表明其具有较好的心血管保护作用、抗氧化和免疫活性，在心血管疾病、肺病、抗疲劳及肿瘤辅助治疗等方面具有广泛的应用前景。本研究对五味子化学成分及药理活性进行总结，以期为五味子药效物质、配伍机制、质量标准、药理作用的深入研究和开发利用提供参考。

1 化学成分

五味子含有多种化学成分，文献报道主要包括木脂素、多糖、挥发油、有机酸等，其中木脂素类成分含有量最高，可达到8%。

1.1 木脂素 五味子中的木脂素结构大多属联苯环辛二烯型，目前，国内外学者鉴定出来的木脂素有31 种，包括五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子醇乙（戈米辛A）、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子酯丙、五味子酯丁、五味子酚、γ-五味子素、戈米辛B、戈米辛D、戈米辛E、戈米辛G、戈米辛J、戈米辛N、戈米辛K1、戈米辛K3、戈米辛L1、戈米辛R、当归酰戈米辛H、巴豆酰戈米辛H、苯甲酰戈米辛H、当归酰戈米辛Q、巴豆酰戈米辛P、苯甲酰异戈米辛O、表戈米辛O、前戈米辛、schinsanlignone A［3-9］。

此外，五味子的茎叶中还鉴别出一种新的具有稀有环氧乙烷单元的四氢呋喃木脂素schisanpropinin［10］。见图1、表1。

图1 木脂素分子结构

1.2 挥发油 挥发油是植物中一类具有芳香气味、在常温下能挥发的油状液体总称。五味子中含有的挥发油成分复杂，其中大部分为萜类物质。目前文献报道五味子中已鉴定出来的包括α-蒎烯、β-蒎烯、柠檬烯、α-金合欢烯、α-荜澄茄油烯［11-12］和去氢香树烯［6］。已鉴定出来的还有缬草萜烯醇［6］。此外还有乙酸龙脑酯［11］和香芹蒎酮［6］和1 个倍半萜香柠檬倍半萜schisanpropinoic acid［10］。

1.3 有机酸 近些年来，对五味子的研究主要是木脂素类成分，对五味子有机酸的研究甚少，五味子中存在多种有机酸，在人体内发挥重要的生理作用，并能通过HPLC 等检测出来，其中包括琥珀酸（丁二酸）、柠檬酸、奎尼酸、原儿茶酸、苹果酸、酒石酸、乳酸和富马酸等［13-16］。此外，检测出来的酸还有丁二酸［4］、2-羟基丁二酸［4］和二十四烷酸［17］，还有3 个有机酸，绿原酸、阿魏酸和咖啡酸［18］。

1.4 萜类 目前五味子中分离鉴定出来的萜类成分主要有β-谷甾醇［4，9］、 白桦脂酸［9］、甘五酸［17］、 齐墩果酸［18］。 此外，还有5 种新的三萜类化合物，命名为schiglausins P、Q、R、S、T［19］，结构见图2。

1.5 黄酮 五味子含有一些黄酮类化合物， 包括芦丁［18，20-21］、 异槲皮苷、 槲皮苷［20］、 槲皮素［18，21］、 槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-吡喃木糖苷、芹菜素、芹菜素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、异鼠李素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、染料木素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、儿茶素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷［18］、金丝桃苷、槲皮素-3-O-葡萄糖、槲皮素-3-O-木糖［21］。

1.6 多糖 王艳杰等［22］利用水提醇沉法提取五味子多糖，苯酚-硫酸法测定五味子多糖含有量，采用高效毛细管电泳测定多糖组分。 结果表明， 五味子的多糖含有量为85.56%，其多糖组分包含鼠李糖、葡萄糖、阿拉伯糖、半乳糖等。

1.7 其他 从五味子中还分离得到富马酸单乙酯［17］、内消旋二氢愈疮木酸［19］、五味子苷A［23］、5-羟甲基糠醛［24］、十二烷［9］、棕榈酸［9］、花生酸［9］、3-羟甲基-2-糠醛［4］、β-胡萝卜苷［18］。此外，五味子中鉴定出来的化学成分还有β-花柏烯酸、恰米醛、nigranoic acid、neoisostegane、plaunol、gedunin、merulinic acid A［3］。

表1 木脂素类化合物

2 药理作用

2.1 保护心血管 五味子对心血管具有多种保护作用，并且在保护心肌损伤方面作用尤为显著。

2.1.1 保护心肌损伤 五味子对心肌缺血／再灌注损伤起到保护作用，畅瑞苗等［25］建立大鼠心肌缺血／再灌注损伤模型的实验，结果表明五味子甲素和五味子酯甲能有效减轻心肌缺血／再灌注损伤，五味子甲素和五味子酯甲治疗组的血清丙二醛含有量低于模型组。

琥珀酸是五味子中存在的一种有机酸。培养原代心肌细胞进行缺氧复氧损伤后，心肌细胞乳酸脱氢酶漏出量增加，凋亡百分数和cleaved caspase-3 的蛋白表达增加，研究结果表明琥珀酸给药后能抑制缺氧复氧损伤的心肌细胞乳酸脱氢酶漏出、凋亡百分数和cleaved caspase-3 的蛋白表达，400 mg／L 的琥珀酸还能显著增加心肌细胞缺氧复氧损伤导致的p-Akt 蛋白表达。表明琥珀酸可以通过激活Akt 的磷酸化保护缺氧复氧损伤的心肌细胞［26］。

五味子乙素对缺氧／复氧损伤的乳鼠心肌细胞预处理，结果五味子乙素预处理组的细胞存活率明显高于模型组，乳酸脱氢酶和肌酸激酶活性及丙二醛水平低于模型组，超氧化物歧化酶活性高于模型组。表明了五味子乙素对乳鼠缺氧／复氧损伤的心肌细胞具有保护作用，五味子乙素通过维持心肌细胞膜完整性、减少乳酸脱氢酶和肌酸激酶的外漏、提高超氧化物歧化酶活性、减少丙二醛的生成来减轻细胞氧化损伤［27］。

在左前降支冠状动脉的永久性结扎建立的心肌梗死小鼠模型中，五味子乙素可以提高心肌梗死后小鼠的存活率，改善心脏功能，降低梗死面积，可以下调炎性细胞因子，激活eNOS 途径，抑制细胞凋亡，增强细胞增殖。总之，五味子乙素对心肌梗死小鼠心脏功能具有保护作用，还可以减少炎症，抑制凋亡［28］。

使用分离灌注的大鼠心脏和培养的H9c2 细胞的离体模型研究五味子乙素对心脏的作用，结果表明亚甲二氧基和环辛二烯环是五味子乙素在提高线粒体功能和谷胱甘肽状态以及组织Hsp25／70 表达中的重要结构决定因素，从而保护心肌免受心肌缺血再灌注损伤［29］。

图2 新三萜类结构

2.1.2 降血脂 用高脂饲料喂养大鼠诱发高脂血症大鼠模型，在给予五味子多糖治疗后，五味子多糖（50 mg／kg）能降低高脂血症大鼠中血清总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇及甘油三酯水平，改善乙酰胆碱引起的内皮依赖性血管舒张反应；增加血清中NO 水平，提高胸主动脉内皮细胞NO 表达，并降低血中丙二醛含有量，表明五味子多糖具有降血脂和保护血管内皮功能作用［30］。

2.1.3 舒张血管 戈米辛J 具有舒张血管的作用，能够诱导大鼠胸主动脉以及人冠状动脉内皮细胞内皮层中NO 产生，用NO 合酶抑制剂L-NAME 预处理显著减弱戈米辛J诱导的内皮ED 依赖性松弛。结果表明戈米辛J 诱导的血管舒张主要由NO 依赖途径介导，是通过钙依赖性和Akt 依赖性途径在人冠状动脉内皮细胞中激活eNOS，并增加NO产生并导致内皮依赖性血管扩张［31］。

2.2 对中枢神经系统的作用

2.2.1 保护中枢神经 张胜娜等［32］报道五味子挥发油对中枢神经系统有调节作用，能增强机体对非特异性刺激的防御能力。

6-羟基多巴胺对PC12 细胞有损伤作用，能抑制PC12细胞摄取谷氨酸，提高胞外谷氨酸的浓度，降低细胞的存活率，而五味子醇甲能增强PC12 细胞对谷氨酸的摄取，降低胞外谷氨酸的浓度，并拮抗6-羟基多巴胺对PC12 细胞摄取谷氨酸的抑制作用和对细胞存活率的影响，表明五味子醇甲对PC12 细胞有保护作用［33］。

2.2.2 镇静催眠 有研究发现五味子乙素可以显著提高小鼠外周血中γ-氨基丁酸（GABA） 水平和降低谷氨酸水平以及大鼠大脑皮质、海马、下丘脑的谷氨酸水平，导致γ-氨基丁酸／谷氨酸比例增加；γ-氨基丁酸受体抑制剂印防己毒素可以拮抗五味子乙素对睡眠潜伏期和持续时间的影响，用阈值剂量戊巴比妥钠治疗；此外，五味子乙素上调大脑皮质，海马和下丘脑中GABAARα1 和GABAARγ2 基因的表达。五味子乙素是通过上调GABA A 受体的表达，调节外周血和脑组织中γ-氨基丁酸和谷氨酸的含有量，起到镇静催眠作用［34］。

超临界二氧化碳萃取五味子对小鼠给药探讨其在镇静和催眠活动中的作用机制，超临界二氧化碳萃取五味子对于以剂量依赖（10～200 mg／kg） 方式对小鼠的运动活性进行缩短显示明显的镇静作用，超临界二氧化碳萃取五味子（50、100、200 mg／kg） 在小鼠睡眠中与戊巴比妥的协同作用显示出强烈的催眠作用，并且通过降低睡眠潜伏期来反转由咖啡因，对氯苯丙氨酸和氟马西尼引起的失眠，睡眠恢复和睡眠时间增加，并且其与5-羟色氨酸（2.5 mg／kg，腹膜内） 产生协同作用。表明超临界二氧化碳萃取五味子具有显著的镇静催眠作用，其机制可能与血清素和γ-氨基丁酸能量系统有关［35］。

2.3 抗氧化 生物体过氧化过程中产生的正常中间代谢产物有自由基，氧自由基引起的氧化作用会导致生物组织损伤，为了保护损伤的组织就要清除自由基，即抗氧化。抗氧化剂包括两类，一类是通过清除脂质过氧化链起动阶段的自由基来达到抗氧化作用。另一类是通过抑制脂质过氧化链式反应中产生的自由基，减少脂质过氧化反应链的长度，从而阻断或减缓脂质过氧化的进行来进行抗氧化的。

2.3.1 通过清除自由基发挥抗氧化作用 从抑制肝、肾、脑中脂质过氧化能力和清除·DPPH 自由基能力测定五味子醇甲、五味子醇乙、五味子甲素和五味子乙素的抗氧化活性，实验结果表明五味子醇甲均能抑制肝脏、脑脂质过氧化、清除·DPPH，而五味子甲素无此作用，五味子乙素仅与抑制脑脂质过氧化能力具有负相关性，即五味子乙素有清除·DPPH 的能力［36］。

五味子挥发油的抗氧化作用是在一定浓度范围有效，与其给药剂量相关。挥发油对·DPPH 和ABTS＋自由基的有效清除浓度（EC50） 分别为 （1.49±0.08） 和 （0.57±0.09） μL／mL［37］。EC50即指半数有效浓度，当清除率为50%时为挥发油的有效清除浓度（EC50）。

2.3.2 通过抗脂质过氧化达到抗氧化作用 闫荟羽等［38］报道五味子乙素具有明显清除自由基和抑制脂质过氧化，降低血清过氧化脂质含有量的作用，还可提高大鼠脑细胞线粒体抗氧化能力，保护大鼠脑缺血／再灌注损伤，表明五味子乙素可通过抗脂质过氧化而发挥抗氧化作用。

2.4 保肝作用 用CCl4诱导的大鼠肝纤维化模型来研究五味子乙素对CCl4诱导的肝纤维化的体内治疗作用，用大鼠肝星状细胞来研究五味子乙素对HSC 活化的影响。五味子乙素有效地减轻了大鼠的肝损伤和肝纤维化，肝功能改善和胶原沉积减少。五味子乙素的作用与通过激活核因子-红细胞2-相关因子2（Nrf2） 介导的抗氧化信号传导并通过抑制转化生长因子-β（TGF-β） ／Smad 信号通路抑制HSC 活化来减轻氧化应激有关。研究表明五味子乙素抑制TGF-β 诱导的HSC 活化，显着抑制了TGF-β1 刺激的Smad磷酸化和丝裂原活化蛋白激酶的信号传导。表明五味子乙素通过调节Nrf 2-ARE 和TGF-β／Smad 信号通路阻止了肝纤维化［39］。

五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子醇乙和五味子酯甲均对对乙酰氨基酚诱发的肝损伤有显著的保护作用，其中五味子丙素和五味子醇乙对乙酰氨基酚具有最强的肝保护作用。在对乙酰氨基酚给药前预处理这6 种木脂素，可以通过阻止由对乙酰氨基酚引起的总肝脏谷胱甘肽和线粒体谷胱甘肽的消耗，从而阻止了对乙酰氨基酚诱导的肝损伤，此外，部分通过抑制CYP 介导的对乙酰氨基酚代谢活化来起到保肝作用［40］。

五味子酯甲对肝缺血再灌注损伤大鼠有显著的保肝作用，能减少组织学损伤，改善氧化／亚硝化应激，减弱炎症状态，减少细胞凋亡，其作用机制可能与丝裂原活化蛋白激酶信号通路激活的抑制有关［41］。

2.5 降血糖 五味子挥发油具有降血糖作用。五味子油是通过降低脂质过氧化反应副产物，增强抗氧化物酶活力，调节凋亡相关基因，促进血清胰岛素分泌，从而降低血糖［42］。

袁海波等［43］从五味子中提取到α-葡萄糖苷酶抑制剂，药理实验表明其具有良好的降糖作用，能显著降低正常及四氧嘧啶致糖尿病小鼠的血糖水平，降低肾上腺素引起的高血糖，提高正常小鼠的糖耐量。

2.6 抑菌 牛莉萍［37］用滤纸片法测定了北五味子挥发油对大肠杆菌、枯草杆菌和金黄色葡萄球菌抑制作用，结果显示，北五味子挥发油对3 种菌均有抑制效果，且当挥发油稀释为6.25%时对3 种菌的抑制效果最明显。

边才苗等［44］以大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和肺炎克雷伯氏菌为供试菌种，采用滤纸片法和平板二倍稀释法研究五味子70%乙醇提取液的抑菌作用，结果五味子提取物对4 种供试菌都有明显的抑制作用。另外，五味子提取物经短时间的高温处理，仍具有较强的抑菌作用，表明五味子乙醇提取物具有明显的抑菌作用，且其抑菌成分具热稳定性。

2.7 抗炎 五味子提取物能有效地抑制人肺泡上皮细胞A549 细胞的炎症趋化因子分泌，并且在脂多糖诱导的BALB／c 小鼠诱发急性气道炎症中，五味子提取物能有效地抑制肺组织的嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润，表明五味子提取物治疗可以产生体外和体内对肺部炎症的调节作用，结果表明五味子提取物具有用于治疗急性肺部炎症的潜力［45］。

在脂多糖诱导的人脐静脉内皮细胞炎症模型中，五味子乙素能抑制脂多糖诱导的人脐静脉内皮细胞中TNF-α 和IL-8 的产生，抑制脂多糖诱导的血管细胞黏附分子和细胞间黏附分子表达，还能阻断脂多糖诱导NF-κB 活化；此外，五味子乙素以浓度依赖性方式增加Nrf2 和HO-1 的表达，通过用Nrf2 siRNA 转染阻断了五味子乙素对TNF-α 和IL-8 产生的抑制。表明五味子乙素通过激活Nrf2 信号通路抑制脂多糖诱导的人脐静脉内皮细胞炎症［46］。

2.8 免疫 苗明三等［47］通过观察五味子多糖对正常小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能、溶血素形成，溶血空斑形成及淋巴细胞转化功能的作用，来研究五味子多糖对正常小鼠免疫功能的影响。结果表明五味子多糖可显著提高正常小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数，促进溶血素及溶血空斑形成及淋巴细胞转化。说明了五味子多糖具有免疫兴奋作用。

五味子多糖可以通过保护免疫系统，有效预防放疗期间的免疫损伤。五味子多糖在预防放射免疫功能障碍疗效的研究结果表明，五味子多糖可逆转外周血白细胞和淋巴细胞数量的减少，恢复辐射后降低的免疫球蛋白G 和补体C3，此外，辐射诱导的胸腺细胞凋亡可以通过诱导Bcl-2表达上调、Fas 和Bax 水平的下调而逆转，总而言之，五味子多糖可以通过保护免疫球蛋白和抑制淋巴细胞凋亡来预防放射诱导的体液免疫和细胞免疫的损伤［48］。

2.9 抗肿瘤 五味子乙素通过影响胶质瘤大鼠血清中氧化应激指标，可以显著地发挥抑制胶质瘤生长的作用［49］。从五味子中分离出的戈米辛A 能够抑制结肠癌HCT-116 细胞存活，戈米辛A 是通过结肠癌HCT-116 细胞中caspase-7（含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶） 切割显示凋亡活性［50］。

2.10 其他 五味子中的挥发油具有较强的拮抗纤溶酶原激活物抑制剂作用［51］。五味子中的琥珀酸能抑制被动及主动皮肤过敏反应，并能减少动物血清免疫球蛋白E 抗体的形成［52］。

3 结语与展望

五味子是我国传统中药，其药用历史悠久，临床疗效显著，其化学成分种类多样，在心脑血管系统及中枢神经系统保护方面作用突出，特别是心血管保护、抗疲劳、肿瘤辅助治疗方面，具有广泛的深入研究和开发应用前景。2015 版《中国药典》 收载关于五味子的复方制剂100 个，五味子与滋阴药（地黄）、与滋阴（麦冬） 补气（人参）药以及利水渗湿药（茯苓） 等配伍使用疗效倍增，其配伍规律和深入开发研究具有研究意义。另外五味子可用于保健食品原料，在改善睡眠、免疫调节和辅助保护化学性肝损伤等具有开发应用前景。然而对五味子的药效物质基础和药效活性方面有待进一步研究，可考虑从以下几个方面入手： （1） 从中医基础理论方面研究。在传统中医理论中，五味子酸性收涩等作用而产生的功效。 （2） 从五味子的药效活性成分研究。对于五味子产生药效活性的单体化学成分进行定性定量研究，以及对五味子不同提取部位的成分分析和药效评价结合研究，有助于临床五味子成方制剂的使用和药物的质量评价。 （3） 从配伍方面研究。五味子与不同的药物配伍会因相须、相使与单方用药产生不同的药理作用，五味子配伍红参（补气）、麦冬（滋阴），三药合用，一补一润一敛，益气养阴，生津止渴，敛阴止汗，使气复津生，汗止阴存，气充脉复。对于五味子在配伍中具体作用及其作用靶点有待进一步深入研究。