EGFR-TKI靶向联合化疗治疗晚期肺腺癌的临床研究

董志成　陈谦　胡春霞　姜维美　李晓敏

【摘要】 目的：观察EGFR-TKI靶向联合化疗在晚期肺腺癌中的应用效果及价值。方法：选取2015年1月-2018年9月笔者所在医院接收的42例EGFR基因敏感突变的初治晚期肺腺癌患者，随机分为观察组与对照组，每组21例。对照组为EGFR-TKI靶向治疗（吉非替尼），观察组为EGFR-TKI靶向联合化疗（培美曲塞）。比较两组不良反应发生情况、生活质量及近期治疗效果的差异。结果：两组各不良反应发生率对比，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组近期疾病控制率（95.24%）高于对照组（66.67%），差異有统计学意义（P=0.018）。观察组近期客观有效率（80.95%）高于对照组（47.62%），差异有统计学意义（P=0.024）。两组治疗后生活质量评分对比，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。至随访截止时间2019年4月25日，观察组中位PFS为11个月，对照组为9个月，观察组的无进展生存期长于对照组（log-rank=4.3，P=0.038）。结论：与单药EGFR-TKI靶向治疗相比，EGFR-TKI靶向联合化疗在治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者时并未增加不良反应，同时可更好地改善生活质量，更有效地控制疾病进展及缓解肿瘤，可在临床中推广应用。

【关键词】 EGFR-TKI靶向; 化疗; 晚期肺腺癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.24.022 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2019）24-00-03

【Abstract】 Objective：To observe the effect and value of EGFR-TKI targeting combined chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma.Method：A total of 42 cases of advanced lung adenocarcinoma with EGFR gene sensitive mutation were randomly divided into the observation group and the control group，21 cases in each group.The control group was treated with EGFR-TKI targeting therapy（Gefitinib），while the observation group was treated with EGFR-TKI targeted combined chemotherapy（Pemetrexed）.The occurrence of adverse reactions，quality of life and short-term therapeutic effects were compared between the two groups.Result：The incidence of adverse reactions were compared between the two groups，and the differences were not statistically significant（P>0.05）.The short-term disease control rate（95.24%） of the observation group was higher than that of the control group（66.67%），the difference was statistically significant（P=0.018）.The short-term objective effective rate（80.95%） of the observation group was higher than that of the control group（47.62%），the difference was statistically significant（P=0.024）.After treatment，the quality of life score of the observation group was higher than that of the control group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Up to the follow-up deadline of April 25，2019，the median PFS of the observation group was 11 months and that of the control group was 9 months.The progression-free survival of the observation group was longer than that of the control group（log-rank=4.3，P=0.038）.Conclusion：Compared with single drug EGFR-TKI targeting therapy，EGFR-TKI targeting combined chemotherapy does not increase adverse reactions in the treatment of advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR gene sensitive mutations，and can improve the quality of life，control disease progression and alleviate cancer more effectively.It can be widely used in clinical practice.

【Key words】 EGFR-TKI targeting; Chemotherapy; Advanced lung adenocarcinoma

First-authors address：Lianyungang Second Peoples Hospital，Lianyungang 222006，China

近年來，随着人们生活习惯转变，肿瘤发病率日益上升。就肺腺癌而言，作为常见的肺癌，女性发生比例高于男性[1]。肺腺癌的常见表现为胸痛、咳嗽、痰血、低热等。由于初期缺乏典型性病症，因而容易出现误诊或漏诊的现象，发现时多已经处于晚期。临床认为，采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）靶向治疗、化疗的方式，均可控制晚期肺腺癌的进展[2-3]。为了明确EGFR-TKI靶向联合化疗的治疗价值，本次研究展开分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月-2018年9月笔者所在医院接收的42例晚期肺腺癌患者作为对象展开临床分析与研究。纳入标准：（1）均经病理及影像学确诊为无手术机会的晚期肺腺癌（ⅢB-Ⅳ期）;（2）均经EGFR基因检测为TKI敏感突变;（3）均为初次治疗。排除标准：（1）严重肝功肾功不全、内分泌系统疾病;（2）严重血液疾病;（3）精神障碍、行为异常;（4）ECOG体能状态评分>2分。采用随机数字表法将所有患者分为观察组与对照组，每组21例。观察组女12例，男9例;年龄40～71岁，平均（55.23±0.47）岁。对照组女13例，男8例;年龄42～69岁，平均（55.61±0.52）岁。两组一般资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有均衡可比性。所有患者及家属均签订知情协议书，本次研究经院伦理委员会同意。

1.2 方法

1.2.1 对照组 EGFR-TKI靶向治疗。药物为吉非替尼片（AstraZeneca UK Limited，批准文号：J20140142），口服，250 mg/次，1次/d。

1.2.2 观察组 EGFR-TKI靶向联合化疗。在对照组的吉非替尼片用法基础上，联合注射用培美曲塞二钠（连云港豪森制药有限公司，国药准字H20051288），静脉滴注，500 mg/m2，每21天治疗1次，共治疗4个周期。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组不良反应发生情况、治疗后生活质量、近期治疗效果及无进展生存期。（1）据美国国立癌症研究所评价标准（NCI-CTC 3.0）评价不良反应，不良反应指标包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能受损及皮疹。（2）治疗第12周据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）对近期治疗效果进行评价：完全缓解为无骨髓抑制、肝功能受损等不良反应，所有目标病灶消失;部分缓解为骨髓抑制、肝功能受损等不良反应少，以临界半径总和作为参照，目标病灶半径减小30%;稳定为骨髓抑制、肝功能受损等不良反应轻，既未达到缓解标准，也未达到恶化标准;进展为骨髓抑制、肝功能受损等不良反应多且严重，非目标病灶明显恶化。疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+稳定）/总例数×100%，客观有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。（3）治疗后生活质量评分（QOL）指标包括健康、情感、生活能力与情绪，总分100分，分数越低，生活质量越差。（4）无进展生存期（PFS）为用药开始至肿瘤进展所发生的时间，随访截止时间为2019年4月25日。

1.4 统计学处理

使用SPSS 19.0统计软件对数据进行处理，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，使用Kaplan-Meier法描绘生存曲线，使用log-rank法比较生存差异，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不良反应发生情况比较

两组各不良反应发生率对比，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组近期治疗效果比较

观察组近期疾病控制率及客观有效率显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组治疗后生活质量评分比较

观察组治疗后生活质量评分显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组无进展生存期比较

至随访截止时间，观察组中位PFS为11个月（6～19个月），对照组中位PFS为9个月（4～17个月）。观察组中位PFS显著长于对照组，差异有统计学意义（log-rank=4.3，P=0.038），见图1。

3 讨论

肺腺癌是临床常见的肺癌类型，发病原因较多。流行病学显示，肺腺癌在肺癌中的占比已经超过肺鳞癌，发病率为11.5%[4-5]。根据对肺腺癌的分析，明确家族遗传史、生活环境、吸烟等均是诱发肺腺癌的原因。临床中对于晚期肺腺癌的治疗，主要采用化放疗、分子靶向及免疫等综合治疗手段。然而，在临床实践中，化疗取得的效果不是十分显著。近年来，EGFR-TKI靶向治疗在EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌一线治疗中，可有效实现对肿瘤进展的控制[6-7]。因此，本次研究以EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者为对象，重点分析EGFR-TKI靶向与化疗的联合治疗方式对肺癌的影响。

在本次研究中，通过分析EGFR-TKI靶向联合化疗治疗晚期肺腺癌的效果和价值，提示与单药EGFR-TKI靶向治疗相比，联合治疗并未显著增加患者的不良反应发生率。一般来说，肿瘤患者接受化疗后，多会在化疗药物作用下产生不同程度的毒副反应。本次研究显示，两组各不良反应发生率相近（P>0.05），表明患者能够较好地耐受联合治疗方式。彭敏等[8]在研究中以EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者为对象，分别分析单用EGFR-TKI治疗及EGFR-TKI联合化疗的情况，研究结果显示，两种治疗方式的不良事件发生率较低且相近。此外，在本次研究中，根据对EGFR-TKI靶向联合化疗治疗作用的分析，证实联合治疗方法可充分改善患者治疗后生活质量。结果显示，观察组生活质量总评分（94.69±1.52）分，高于对照组的（73.64±0.45）分，且观察组各项指标评分均高于对照组（P<0.05），说明联合治疗方式可在控制毒副反应的基础上，改善患者生活质量。本研究化疗中的注射用培美曲塞二钠，属于吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，可通过对细胞内叶酸正常代谢的破坏，实现对细胞复制的抑制，达到抑制肿瘤生长的目的[9]。该药是肺腺癌常用化疗药物，疗效确切，但对晚期肺癌的有效率仍偏低。本研究EGFR-TKI靶向治疗采用的药物是吉非替尼，属于选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断相应信号传导通路，抑制肿瘤增殖及转移[10]。吉非替尼通常适用于EGFR基因检测为TKI敏感突变患者。邵强等[11]研究显示，晚期NSCLC患者一线治疗中使用吉非替尼，疾病控制率达70%，可明显改善生存率。以上结果，可明确药物各自的疗效价值。在此基础上，对两种治疗方式的疗效进行深入评价。盛建辉等[12]研究EGFR基因敏感突变晚期肺腺癌患者，对照组选择吉非替尼，试验组在对照组基础上联合GP方案化疗，结果显示，两组的疾病控制率、总有效率及OS均存在差异（P<0.05）。本研究显示，观察组疾病控制率（95.24%）明显高于对照组（66.67%），观察组客观有效率（80.95%）明显高于对照组（47.62%），差异均有统计学意义（P<0.05）。至随访截止时间，观察组中位PFS为11个月，对照组为9个月，分析显示观察组无进展生存期明显长于对照组（P<0.05），结果表明，在控制肿瘤进展方面的效果，观察组的联合治疗方式更为突出。因而，两者联合治疗方式对晚期肺腺癌取得的治疗效果更加显著。

综上所述，相较于单药EGFR-TKI靶向治疗，EGFR-TKI靶向联合化疗在治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌时并未显著增加患者治疗的不良反应，同时可更好地改善患者治疗后生活质量，更有效地控制疾病进展及缓解肿瘤，可在临床中推广应用并加以验证。

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（收稿日期：2019-05-12） （本文编辑：李盈）