肠道微生物与人体健康

周谷成 肖义军

（福建师范大学生命科学学院 福建福州 350108）

人类刚出生时肠道是无菌的，出生后其肠道即被来自母体和环境中的细菌定植，肠道微生态系统便开始建立，其中主要为细菌，还包括真菌、寄生虫、病毒和古菌等。肠道微生物是寄居于人肠道内微生物的统称，其数量超过人体细胞数量的10倍，所含的基因信息量是人体的100倍以上，肠道微生物菌群可以看做是“被忽略的人类器官”［1］。目前已有大量的研究显示，肠道微生物与人体健康密切相关，不但影响肥胖、高血压、肿瘤等疾病的发生发展，也与人体免疫功能、大脑、抗衰老甚至精神类疾病等相关联。本文重点介绍肠道微生物与肥胖、高血压及肿瘤的关系。

1 肠道微生物的分类

依据对宿主的利弊关系，肠道微生物可分为三大类［2］：①共生菌，也称为益生菌，是肠道的优势菌群，能对机体产生有益作用，主要有双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌等，为专性厌氧菌；②中性菌，也称条件致病菌，例如肠杆菌、肠球菌等，多为兼性厌氧菌；③病原菌，例如艰难梭菌、假单胞菌、变形杆菌等。

肠道微生物在长期进化过程中，通过个体适应和自然选择，不同种类的菌群之间，菌群与宿主之间，以及菌群、宿主与环境之间，形成了一个既互相依存又相互制约的动态平衡的微生态系统。机体在正常情况下，其肠道微生物菌群结构相对稳定，对宿主表现为不致病。

2 肠道微生物与人体健康

越来越多的研究显示，肠道微生物与机体健康之间存在密切关系，其中目前研究较为明确的是肠道微生物与肥胖、高血压及肿瘤的关系。

2.1 肠道微生物与肥胖 肥胖是由于能量吸收超过能量消耗，过剩的能量转化为脂肪所致。近年来的很多研究表明，肠道微生物与肥胖的发生密切相关［3］。一方面，肠道微生物可通过影响机体能量吸收与代谢引起肥胖。肠道微生物能将人体不能消化的物质分解为可被人体利用的成分，例如肠道中的纤维素消化菌与半纤维素消化菌能分解人体肠道不能消化的植物多糖（如纤维素、半纤维素），为宿主提供能量；某些肠道菌能干扰对能量消耗起重要作用的基因表达，上调肝脏中与脂肪合成相关基因的表达，促进脂肪的合成和储存；高热量饮食会使一些条件致病菌产生内毒素，进入血液，产生“低度慢性炎症”，减弱机体的代谢效率，导致肥胖。另一方面，肥胖也影响肠道菌群的组成，从而通过影响消化效率进一步导致肥胖。有研究发现多形拟杆菌 （功能是增加脂肪分解和脂肪酸氧化，从而减缓饮食诱导的肥胖）的数量在肥胖者肠道内明显降低。因此肠道微生物和肥胖之间常形成“恶性循环”。耶鲁大学Shulman 教授在对肠道微生物产物的研究中发现，醋酸盐（acetate）是导致肥胖的关键所在［4］。他以小鼠为模型，还原了肠道菌群失衡引起的啮齿动物肥胖的全过程： 进入肠道的食物被肠道微生物发酵后产生的醋酸盐被肠道吸收，随血液循环穿过血脑屏障，进入大脑，进而激活副交感神经系统；被醋酸盐激活的副交感神经会促使胃分泌饥饿激素（ghrelin）及胰腺分泌胰岛素（insulin），使机体产生饥饿感和加快细胞储能（图1）。不同人之间肠道菌群在种类和数量上都存在差异，这解释了为什么“一样的饮食不一样的体重”。肠道微生物的研究可以为肥胖和相关代谢病的预防和治疗提供新的策略。

图1 肠道微生物与肥胖关系图

2.2 肠道微生物与高血压 肠道微生物作为人体内部生态系统的一部分，可影响人体血压。一方面，肠道微生物与高血压的发生相关。大量研究表明肠道菌群稳态失调与高血压有直接或间接的相关性，稳态失调导致肠道微生物丰富度的降低、微生物数量及代谢产物的变化，进而影响胆固醇的代谢与吸收，而胆固醇水平直接影响动脉粥样硬化的发生发展。高胆固醇水平和动脉粥样硬化都是引发高血压的危险因素［5］。身体脂肪含量与血压呈正相关，因此肠道微生物导致的肥胖也是高血压的重要原因之一。另一方面，调节肠道微生物菌群可以起到降血压的作用。肾素－血管紧张素系统（RAS）是机体调节血压的主要方式，紧张素转化酶（ACE）是该途径的关键酶，其催化生成的血管紧张素Ⅱ可使血管舒张因子激肽失活。一些肠道有益菌群可分泌某些蛋白质，竞争性抑制ACE 活性，阻滞血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ的通路，从而起到降血压的作用。有研究发现，给小鼠喂以高盐食物引发高血压，当给其服用含有鼠乳酸杆菌的益生菌时，血压下降。类似实验在12名人类受试者中也得到了证实［6］。肠道微生物的主要代谢产物——短链脂肪酸，也可以通过引起血管舒张而降低血压［7］。肠道微生物与高血压的关系研究，将会为高血压的治疗提供一种新途径。

图2 肠道微生物与高血压的关系图

2.3 肠道微生物与肿瘤 肠道微生物可以影响肿瘤的发生发展。肠道有益菌群发酵产生的丁酸能诱导多种肿瘤细胞凋亡，有组蛋白去乙酰化酶抑制剂的效果，且能上调细胞周期阻滞蛋白P21的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖，达到抗肿瘤效果［2］。肠道微生物的种类、数量可以直接影响肿瘤的发生发展。菌群失调引起的肠道内有益共生菌群减少和有害菌群上升，是引起癌变的一个危险因素［8］。当肿瘤发生时，往往也会下调有益菌群的代谢产物，从而减弱有益菌群对肿瘤细胞的杀伤作用。肠道微生物还可通过影响炎症反应、固有免疫应答及肠上皮细胞的基因组稳定性，进而调控宿主癌基因的表达，影响肿瘤的发生发展［2］。目前，肠道微生物与肿瘤免疫治疗效果的关系研究已成为热点，二者的相关性也得到越来越多的证实。2015年已有研究发现，肠道微生物在一定程度上决定了以检验点抑制（CTLA-4、PD-L1）为代表的肿瘤免疫治疗的效果。肠道中多形拟杆菌和脆弱类杆菌的存在与CTLA-4抗体疗法的抗癌效果相关，脆弱类杆菌的植入有助于增强CTLA-4抗体的应答； 肠道中双歧杆菌属的存在，有利于PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果［9］。2018年Science在同一期杂志中连发3篇文章报道肠道微生物对PD-1抑制剂治疗效果的影响。法国Guido Kroemer 教授与Laurence Zitvogel 教授的研究团队报道了肠道内Akkermansia muciniphila细菌与肺癌和肾癌患者的PD-1抑制剂治疗效果呈正相关［10］；芝 加 哥 大 学Thomas F.Gajewski 教 授 的 研究团队发现长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、产气柯林斯菌（Collinsellaaerofaciens）和屎肠球菌（Enterococcus faecium） 等能增强黑色素瘤患者对PD-1抑制剂治疗的应答［11］；美国MD Anderson癌症中心的R.R.Jenq 教授和J.A.Wargo教授研究发现，对PD-1抑制剂免疫疗法“有反应”的患者比“无反应”患者肠道中Ruminococcaceae 家族的细菌更加丰富，功能性分析进一步发现前者体内的合成代谢通路更为丰富，系统免疫力与抗肿瘤免疫力也更强［12］。有研究者认为肠道微生物组的研究有望给肿瘤精准疗法带来更多有价值的指导。

图3 肠道微生物与肿瘤的关系图

近年来，肠道微生物的研究从根本上改变了人们对肠道微生物及其与人体健康关系的认识。大量的研究显示肠道微生物对人体各种生理活动均有影响。例如，2017年Nature报道了洛克菲勒大学的研究发现，人体肠道细菌会产生一种叫N-酰基酰胺的小分子物质，为一类重要的人体信号传导分子，它可以与5种不同的人类G 蛋白偶联受体（GPCR）相互作用，参与生理活动的各个方面，包括人体免疫、行为和代谢［13］。随着研究的深入，肠道微生物与人体健康的关系必将会得到进一步阐明。

因此，维持肠道微生物的稳定与平衡对维护人体健康非常重要，生活中应慎用抗生素、避免过于疲劳和暴饮暴食等，以免引起肠道微生物菌群的紊乱，同时可通过双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌群的补充及提高膳食纤维的摄入，建立以有益菌为主的良好的肠道微生物生态系统，维持机体健康。