膳食黄酮消脂减肥的分子作用机制研究进展

陈玉峰 付诗尧 金 露 李云虹 张 英

（浙江大学生物系统工程与食品科学学院 馥莉食品研究院 浙江省农产品加工技术研究重点实验室浙江省食品加工技术与装备工程研究中心 杭州 310058）

肥胖是体内脂肪积聚过多导致的一种代谢紊乱状态，其本质是能量的摄入大于消耗[1]。依据身体质量指数（Body mass index，BMI）的西方判断标准，当BMI值在25.0～29.9 kg/m2范围时，视为超重；BMI＞30 kg/m2时，则定义为肥胖[2]；而我国则根据东方人的体型特点，将BMI＞24称为超重，＞28视作肥胖。超重或肥胖的形成是一个长期而复杂的过程，受遗传、社会以及环境等因素的综合影响，与膳食结构、体力活动、代谢强度、肠道菌群、人群年龄乃至社会地位等密切相关[3-5]。长期肥胖是多种慢性病的诱因，如心血管疾病、2型糖尿病、代谢综合征、心脏病甚至癌症[6-8]。2014年WHO发布的数据显示，全球成人超重已达19亿，其中肥胖人群超6亿。肥胖症在全球范围内的流行态势已不容忽视[8]。

目前，应对肥胖的手段主要有生活方式干预、药物治疗以及外科手术[9]。生活方式干预主要通过饮食和锻炼使得机体能量支出大于摄入以达到控制体重的目的，然而需要长期保持规律的生活状态，对于许多意志力薄弱的人来说难以坚持且容易反弹；肥胖治疗药物主要有氟苯丙胺、西布曲明、奥利司他以及氯卡色林等，虽有一定减肥效果但副作用大[10]；虽然通过外科手术治疗减肥的患者不断增加，但除了手术带来的创伤外，术后还容易导致机体微量营养素摄入不足等问题，也有一定的局限性[11]。当前，寻求天然、安全、便捷、有效的消脂减肥方法受到全社会的广泛关注。黄酮类化合物（简称类黄酮，又称生物黄酮或植物黄酮）是存在于人类饮食中最为丰富的植物次生代谢产物，属于多酚类物质[12]。相当数量的研究工作已揭示，一些特定结构的膳食黄酮具有促进脂肪β-氧化，抑制脂肪酶和脂肪酸合酶活性，促进机体能量代谢，反馈抑制食欲等功效，在消脂减肥方面具有现实的健康益处。本文概述了近几年来类黄酮在这方面的最新研究进展，重点探讨其减肥的分子机制，以期为日益庞大的肥胖及超重群体提供精准膳食干预的食疗思路。

1 肥胖概述

1.1 肥胖的特点与类型

肥胖的表观现象是脂肪细胞数量增多及体积增大[13]。脂肪细胞数量增多包括前脂肪细胞的再生、增殖和分化，而体积增大则是由于脂肪细胞中脂质的积累。体内脂肪细胞体积增大，体脂/体重比异常增高，以及脂肪在身体局部过度沉积是肥胖患者的典型特征。白色脂肪是体内脂肪的主要储存形式[14]，广泛分布于皮下和内脏周围。肥胖会导致白色脂肪的结构和功能改变，进而影响到脂肪细胞的分泌活性。

肥胖可分为单纯性肥胖和继发性肥胖。前者是由遗传因素或者营养过剩所引起，后者则主要是由其他疾病（如内分泌紊乱或代谢性障碍等）引起的机体新陈代谢紊乱所致。肥胖患者中95%以上是单纯性肥胖。根据体内脂肪堆积的部位，肥胖又可分为均匀性肥胖和向心性肥胖。向心性肥胖患者的体内脂肪主要沉积在腹部的皮下组织和腹腔内，与均匀性肥胖相比，更易导致代谢综合征[15]。

1.2 肥胖与慢性炎症

巨噬细胞在肥胖个体脂肪组织中的浸润现象尤为突出[16]。单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）是由脂肪细胞分泌的一种CC或者β-巨噬细胞源趋化因子，它是引起脂肪组织产生巨噬细胞浸润的关键因素。MCP-1也会引起炎症介质肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放[17]，进而阻碍胰岛素信号转导以及刺激脂肪细胞中脂肪酸分解。TNF-α、促炎症因子白介素-6（IL-6）以及白介素-1β（IL-1β）共同参与了低度慢性炎症和胰岛素抵抗[18]。这些炎症因子通过抑制过氧化物酶增殖物活化受体γ（PPARγ）及其靶基因、脂蛋白脂肪酶（LPL）、葡萄糖转运体4（GLUT4）等进而促进甘油三酯的合成[18]。此外，TNF-α可减少由胰岛素调节的脂质分解量，抑制围脂滴蛋白（PLIN）生成，增加环磷酸腺苷（cAMP）生成，进而促进游离脂肪酸（FFA）的释放[19]。

2 黄酮的结构及来源

光合作用中约有2%的碳源被转化为黄酮类化合物[20]，几乎存在于植物的所有部分，包括根、心材、皮、叶、果和花中，通常来源于叶、花和果实的黄酮多以糖苷形式存在。目前已有超过5 000种膳食黄酮被分离鉴定，来源于水果、蔬菜、谷物、大豆、绿茶、花卉、草本植物及发酵制品和酿造品等[21]。根据其结构特点，黄酮类化合物又可分为多种亚类，如黄酮（芹菜黄素等）、黄酮醇（槲皮素等）、异黄酮（大豆苷元等）、花青素（花翠素等）、黄烷酮（柚皮素等）和黄烷醇（儿茶素等）等[22]（图1）。大量临床试验和循证医学研究表明，膳食黄酮可预防、缓解以及治疗多种病毒性疾病[23-24]和衰老相关疾病[25]，还可以增强免疫能力[26]，降低癌症风险[27]，以及具有抗菌特性[28]。此外，作为天然来源的生物抗氧化剂，膳食黄酮可有效清除体内过多的自由基，降低氧化应激反应，消解脂肪，控制体重，对于预防和治疗肥胖具有十分积极的意义。

图1 黄酮类化合物不同类别的结构特征Fig.1 Structural characteristics of flavonoids in different categories

3 黄酮的代谢

人类正常的膳食结构中存在着丰富的类黄酮。如美国膳食平均每日可摄入约1 g类黄酮，其中约一半是经肠道吸收而进入体内的。

膳食黄酮的生物活性与它们的代谢途径密切相关，因此深入了解膳食黄酮在机体中的吸收、分布、生物转化和消除，对于探明其生物利用度及其抵抗肥胖的作用机制具有十分重要的意义。图2示意了膳食黄酮在人体内的大致代谢路径。

3.1 膳食黄酮的生物利用度及肠道循环

一般认为黄酮苷元主要通过自由扩散的形式吸收，而黄酮糖苷由于极性大只能先在肠腔中被乳糖根皮苷水解酶（LHP）水解为苷元后才能吸收，或者通过I，II相代谢成为O-葡萄糖苷酸、硫酸酯、O-甲酯等，这些肠道代谢产物通过肝门静脉进入肝脏进一步代谢。膳食黄酮的代谢物极性变大，易被乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和多药耐药相关蛋白（MRPs）等作用排出细胞外（即外排现象）。因此，肝肠中的代谢酶和膳食黄酮及其代谢产物的外排等因素导致膳食黄酮较低的生物利用度。

有研究报道，膳食黄酮可同时参与肝-肠、肠-肠和局部3种肠道循环。肝-肠循环是指黄酮糖苷在肝细胞中被代谢为葡萄糖苷酸后，随胆汁外排至肠腔中，随后在结肠中被肠道菌群分泌的葡萄糖苷酸水解酶水解成黄酮苷元，并被重吸收的过程；肠-肠循环是指黄酮糖苷在肠细胞中被代谢为葡萄糖苷酸后直接外排至肠腔中，随后在结肠中被肠道菌群分泌的葡萄糖苷酸水解酶水解为苷元，并被重吸收的过程；局部循环是指被外排到肠腔中的葡萄糖苷酸，被小肠黏膜细胞分泌的葡萄糖苷酸水解酶水解为苷元，在小肠中重吸收的过程。

图2 膳食黄酮在人体内的代谢路径示意Fig.2 Metabolic pathway of dietary flavonoids in human body

3.2 膳食黄酮的吸收

不同类别的膳食黄酮吸收机制不同。大量动物模型试验证实花青素可被机体快速吸收，主要通过胃黏膜，也可通过小肠吸收，短时间（6～20 min）便可在血液中检测到，并在15～60 min内达到最大血样浓度[29-30]。许多膳食花青素以原型物形式进入血液循环[31]。周乐等[32]以Caco-2肠上皮细胞模型研究了毛蕊异黄酮的吸收转运特征，发现其主要以被动扩散形式吸收，吸收过程不受P-糖蛋白等外排转运蛋白抑制剂的影响。Liu等[33]也用Caco-2细胞模型研究了金莲花中碳苷黄酮的吸收转运特征，发现荭草素和牡荆苷虽然也是以被动扩散的形式吸收，但吸收过程易被P-糖蛋白所抑制。

不同存在形式的槲皮素吸收的部位和方式也有所不同。槲皮素苷元主要吸收部位在胃和小肠，通过被动扩散和有机阴离子转运多肽转运[34]。而槲皮素糖苷则不能被胃部所吸收，如槲皮素葡萄糖苷只有经小肠分泌的乳糖酶转换成槲皮素苷元后才能被吸收[35]，槲皮素芸香糖苷只有被结肠肠道菌群分泌的β-葡萄糖苷酶去糖基化后才能被吸收[36]。

不同结构及存在形式的膳食黄酮，在人体消化吸收过程中所发生的一系列共轭反应不同，导致了其吸收路径和作用机制的差异。

3.3 膳食黄酮的分布

Talavéra等[37]发现当小鼠摄入富含花青素膳食15 d后，花青素在不同组织中的分布分别为：胃10.13%、空肠89.30%、肝脏0.06%、肾脏0.48%以及大脑0.04%。Zou等[38]发现当小鼠一次性灌胃42 mg/kg·bw的柚皮苷后，各组织器官中柚皮苷及其共轭化合物的浓度高低顺序为：胃＞小肠＞肝脏＞肌肉＞肾脏＞脂肪＞心脏＞脾脏＞卵巢＞睾丸＞大脑。一些调查阐明了橙皮素在眼睛不同部位的分布，发现其可少量的透过视网膜屏障，并能通过不均匀渗透到达角膜组织[39-40]。对于抵御肥胖而言，了解膳食黄酮及其代谢产物在白色脂肪、棕色脂肪或者其它组织中的动态分布，能有助于理解其消脂减肥的作用机制。

3.4 膳食黄酮的生物转化

对于大多数膳食黄酮而言，肝脏和消化道是其主要代谢场所，水解、结合、裂解以及氧化等为其主要代谢方式。水解反应主要发生在肠道中，黄酮糖苷在肠黏膜乳糖酶根皮苷水解酶（LHP）的作用下水解成苷元而被动扩散，或直接由钠依赖的糖转运器转入肠上皮细胞内，在细胞内葡萄糖苷酶等的作用下水解成苷元，再在葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）等II相酶的作用下生成葡萄糖醛酸结合物、硫酸化物及甲基化物。II相代谢也在肝脏中发生。裂解反应则为大肠所独有，肠道菌群水解生成的黄酮苷元一部分被大肠直接吸收，另一部分进一步裂解产生小分子的酚酸类化合物后吸收入血[41]。橙皮素可被P450细胞色素的两种异构体（CYP1A和CYP1B1）代谢成圣草酚，随后甲基化成高圣草酚进入血液，并通过肝门静脉进入肝脏[42]。Xu等[43]报道了在人体肠道菌群的作用下，去糖基化、去羟基以及乙酰化是荭草苷的主要代谢途径。此外，还有很多膳食黄酮摄入体内后发生糖酯化、硫酸化以及甲基化反应，例如，黄烷-3-醇中的儿茶素可产生4’-O-甲基-儿茶素-O-葡萄酸苷、4’-O-甲基-儿茶素-O-硫化物等[44]。也有研究用大鼠肠灌流模型发现黄芩素具有良好的跨上皮细胞透过性，并形成葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物[45]。

3.5 膳食黄酮的消除

没有被肠道上皮细胞吸收的类黄酮则经过结肠、通过粪便排出体外[29]。例如，黄腐酚有22个代谢产物在排泄物中被检出，绝大多数是经过修饰的查尔酮和黄烷酮[46]。尿液是类黄酮的另一排泄途径，采用HPLC-ESI-MS分析，从口服淫羊藿苷大鼠的尿液中鉴出淫羊藿次苷II、去甲基淫羊藿素和水合淫羊藿素等代谢产物[47]。未吸收的槲皮素可快速的通过粪便和尿液排出体外，主要代谢产物有3羟基苯乙酸、苯甲酸和马尿酸[48]。而橙皮素代谢产物只在尿液中发现，粪便中并未检出。

4 膳食黄酮消脂减肥的分子机制研究

目前，膳食黄酮消脂减肥的分子机制研究主要集中在以下几个方面。

1）降低食欲，控制摄食量 膳食黄酮可通过刺激机体消化系统内游离脂肪酸受体2（FFAR2）促进结肠中激素肽YY（PYY）的分泌以及分泌PYY细胞的增殖[49]，减少血清中的饥饿素（Ghrelin），增加肠促胰酶肽（CCK）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）浓度，达到饱腹感以控制其对食物的欲望。所有的消化器官都参与其中，而这些消化器官与脑部的信息交换依靠的是周围神经系统、脑部和肠胃中向神经元传递信号的各种分子以及各种激素。Panda等[50]利用富含14种膳食黄酮的菠菜叶提取物对大鼠的食欲影响进行了研究，发现当摄食400 mg/kg的提取物后，大鼠血清中的肠CCK浓度在60 min内达到最大值，继而减少了食物摄入，其中肠促胰酶肽是一种短期的饱腹感信号因子；Greenberg等[51]为探究表儿茶素与食欲的关系进行了人群试验，发现在可可补充剂中添加1.6 mg/kg的表儿茶素，可使人对披萨的摄入量减少18.7%，可能与饥饿素、PYY的分泌有关。此外，一些花青素和黄酮醇可促进L-细胞分泌GLP-1，从而抑制食欲[52]。

2）降低脂肪酶活性，抑制脂肪吸收 膳食摄入的脂肪被胃、肠和胰脂肪酶水解为单酰基甘油和游离脂肪酸后才能在肠道中被吸收，在体内又重新合成为脂肪。脂肪酶抑制剂（如葡萄籽中的原花青素）能够有效抑制脂肪酶分解脂肪的作用，减少脂肪吸收，亦可通过调节肠道菌群的组成和活性达到预防和治疗肥胖的目的[53]。Yang等[54]从一种桑科果实中分离出两种新型的异黄酮，是很强的胰脂肪酶抑制剂。

3）抑制脂肪的合成，促进能量代谢 脂肪酸合酶（Fatty acid synthase，FAS）是一种能量代谢途径中最为关键的酶，通过抑制FAS的活性可调节生脂生能平衡，促进能量代谢，减少脂肪沉积[55]。Wu等[56]研究发现富含类黄酮的荷叶提取物可抑制FAS的活性，减少小鼠体内脂质的积累，具有很好的消脂减肥作用。Wang等[57]发现桑寄生提取物抑制FAS的IC50值为0.48 μg/mL，其中广寄生苷和槲皮素起到了积极作用。另外，通过增加非颤抖性产热，促进能量消耗，也可达到减肥的目的。如 7，8-二羟基黄酮（7，8-DHF）激活了肌肉细胞中的解偶联蛋白1（UCP-1），使能量以产热的形式被消耗。UCP-1也可在富含线粒体的棕色脂肪中表达，UCP家族中的UCP-2和UCP-3的过表达也能起到一定的抵抗肥胖的作用[58]。Arias等[59]用30 mg/kg·bw的槲皮素对大鼠进行6周的连续灌胃，发现其能上调脂肪组织中的UCP-1表达，使肾周白色脂肪发生棕色化现象。

4）抑制前脂肪细胞增殖与分化，增加β-氧化，促进脂肪分解 在脂质代谢中，过氧化物酶增殖物活化受体γ（PPARγ）起到了关键作用。PPARγ通过活化脂肪细胞中乙酰辅酶A等促进脂肪细胞中甘油三酯合成，导致脂肪细胞体积增大，同时参与前体脂肪细胞增殖和分化。因此，调控PPARγ表达可达到减肥的目的[60]。Zhang等[61]报道葡萄籽中的原花青素可通过调节3T3-L1前脂肪细胞中的PPARγ表达，一方面抑制了脂肪细胞的分化，另一方面抑制了脂肪细胞中脂质的积累。甘油三酯的水解可减少脂肪堆积，改善血脂异常，干预 β-肾上腺素受体激活剂促进β-氧化，加速脂肪分解[62]。有研究报道菝葜（Smilax china L.）中的膳食黄酮可通过刺激cAMP-PKA通路促进激素敏感性脂肪酶（Hormone-sensitive lipas，HSL）基因的表达，继而使得甘油三酯分解为甘油和脂肪酸，而整个通路的激活是基于β-肾上腺素受体信号通路调节[63]。磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）激活可调节葡萄糖转运和脂肪酸氧化，肌肉中AMPK上调可刺激CTP-1产生继而增加β-氧化[64]；Kim等[65]通过在大鼠高脂膳食中添加0.1%的芦丁，饲养12周后发现，芦丁可通过调节肌肉中的AMPK促进β-氧化相关基因（CTP-1和SIRT 1等）的表达。沉默调节蛋白（SIRT 1和SIRT 3）可调节胰岛素分泌和参与脂质代谢。SIRT 1在空腹进食过程中通过刺激AMPK通路调节脂代谢[66]，可可黄烷-3醇被报道可通过激活PPARγ、SIRT 1和AMPK促进肥胖大鼠白色脂肪的β-氧化[67]。Jin等[68]采用体外3T3-L1前脂肪细胞模型研究了漆黄素消脂减肥的机理，表明漆黄素可通过激活PPARs和SIRT1增加脂联素的分泌。此外，SIRT 3可调节羟烷基辅酶A和酰基辅酶A脱氢酶促进脂肪β-氧化[69]。

表2汇总了文献报道的不同结构类别膳食黄酮消脂减肥的作用机制。

4.1 黄酮醇的作用机制

槲皮素的摄入可明显增加肥胖小鼠骨骼肌中线粒体的数量，增加肥胖小鼠的能量消耗[70]。槲皮素5个羟基被甲基化后可促进肥胖小鼠Sirt1的表达，进而促进HSL、ATGL、PLIN的表达，使得小鼠体内脂质发生分解，同时Sirt1的过表达会抑制mTOR的表达，进而抑制 PPARγ、FAS、SREBP1的表达，使得脂肪生成得到抑制[71]。在脂肪细胞中，槲 皮 素 可 通 过 下 调 PPARγ、CCAAT、C/EBPα、

表1 不同类别黄酮消脂减肥作用的文献汇总Table1 Literature summary on slimming effect of different flavonoids

（续表1）

SREBP1等的表达抑制脂肪生成，通过上调HSL、ATGL、LPL等蛋白或基因表达促进脂质分解[73-74]，也可以通过缓解氧化应激，减少细胞内活性氧（ROS）的含量起到抑制肥胖的作用[99]。同时大量的研究已证明，槲皮素抵抗肥胖的作用机制与AMPK密切相关，AMPK磷酸化可促进Sirt1的表达[72]，也可促进乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化，从而抑制脂质的生成[100]。

山奈酚可抑制3T3-L1前脂肪细胞中LPAATθ、DGAT1、FASN、SREBP-1的表达以及脂肪酸形成因子C/EBPβ、KLFs的表达，从而减少细胞中脂质的积累[76]。在活细胞或者体内实验中，山奈酚主要通过激活AMPK调节SREBP-1C、PPARγ、微小核糖核酸 27（microRNA-27）的表达以达到减肥效果[77，101-102]。同样地，芸香苷的作用机制与山奈酚相同[78]。最近一篇文献也指出，芸香苷可改善脑源性神经因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）降低的水平从而降低硫代巴比妥酸反应物（TBARS），而TBARS则是脂质过氧化的副产物之一[103]。

4.2 黄烷醇的作用机制

柚皮素和橙皮素是柑橘类水果等中最为常见的两种黄烷醇。柚皮素可以增加肝脏细胞中脂肪酸的氧化，这与PPARα、CPT-1、UCP2等蛋白的表达密切相关[81]。Cho等[82]研究发现，当对肥胖小鼠进行14 d的柚皮素喂养，可抑制小鼠脂肪组织中的MCP-1的表达，部分原因可能是通过抑制c-Jun NH2终端激酶信号通路，MCP-1的表达抑制在一定程度上也缓解了脂肪组织中巨噬细胞的浸润现象。在高胆固醇的小鼠饲料中添加0.1%的柚皮素可明显降低小鼠血清中胆固醇浓度，同时降低肝细胞中甘油三酯水平，主要原因是降低了3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）和酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）的活性[104]。同样，橙皮素也可以通过抑制HMG-CoA和ACAT的活性降低血清中胆固醇浓度[83]。

4.3 黄酮的作用机制

最近，Natrue所报道的研究指出节食成功的小鼠体内存在一种特定的肠道菌群，当这种肠道菌群移植到正常小鼠体内后，正常的小鼠会产生严重的肥胖症状，其主要原因是抑制了芹菜黄素的摄入[105]，强调了芹菜黄素在抵抗肥胖方面具有很好的作用。Feng等[84]研究发现芹菜黄素可下调PPARγ的表达量，进而抑制NF-κB的激活，有效地改善了肝脏和脂肪组织中炎症细胞的浸润，同时抑制了肝脏和肌肉的脂肪变性。Ono等[86]研究发现10 μmol/L的芹菜黄素可促使AMPK磷酸化，PPARγ和C/EBPα相关基因表达被抑制，它们的靶基因aP2和SCD的表达也受到抑制，从而阻止了脂肪的生成。当肥胖小鼠喂食含有0.005%芹菜黄素的日粮16周后，小鼠体质量显著下降，血清中游离脂肪酸、总胆固醇水平急剧下降，同时肝脂肪现象得到明显改善，这主要由于芹菜黄素抑制了相关脂质生成基因（LPL和DGAT2等）的表达[88]。此外，荭草苷、异荭草苷以及牡荆苷也可通过下调PPARγ、C/EBPα的表达量，减少3T3-L1前脂肪细胞的脂质积累及甘油三酯的水平[93-94]。

木犀草素可通过抑制JNK基因的表达，改善脂肪细胞的巨噬细胞浸润现象，从而使得一些炎症因子（MCP-1和TNF-α）的表达受到抑制[89]。另外，木犀草素具有将白色脂肪棕色化的功能，通过产能、产热达到减肥的效果：喂养12周0.01%木犀草素的小鼠体内AMPK发生磷酸化，进而使得ACC发生磷酸化，阻碍脂质生成，同时AMPK磷酸化会上调PGC1α的表达量，促进UCP1的表达，使得白色脂肪向棕色脂肪转变，发生产热现象[90]。 同样地，7，8-二羟基黄酮（7，8-DHF）可作用骨骼肌发生产热现象以达到减肥的效果，Chan等[91]以含有7，8-DHF的饮用水对小鼠进行了近5个月的喂养实验，发现7，8-DHF可有效防治小鼠因高脂膳食引起的肥胖，然而并未影响其食欲。深入研究发现，7，8-DHF作用于肌肉中的TrkB受体，诱导与非战栗产热密切相关的线粒体蛋白UCP1在肌肉中的异位表达，激活AMPK并刺激UCP1的表达，从而促进脂肪氧化及骨骼肌的能量支出。同时，发现白杨素也具有将白色脂肪棕色化的功能[92]。黄芩苷和黄芩素可以促进AMPK和Akt的磷酸化，提高脂肪细胞中葡萄糖的利用率[106]。

4.4 异黄酮的作用机制

樱黄素（prunetin）是一种甲基化的异黄酮。研究发现，当给肥胖小鼠喂养含有10 μg/kg·bw或者20 μg/kg·bw的樱黄素10周后，小鼠体质量、内脏脂肪质量均显著下降，且其脂肪生成基因PPARγ、C/EBPα、SREBP、aP2的表达被显著抑制，同时其肝脏组织中脂质代谢基因LXR、HMGCoA的表达量显著上调[95]。甘草黄酮通过激活AMPK，一方面抑制了脂质形成基因ACC、FAS、SCD、SREBP-1C的表达；另一方面，促进了脂肪酸氧化基因CPT和ACO的表达，从而使得小鼠体质量下降、脂肪细胞体积变小[96]。Yang等[107]从柘树（Cudrania tricuspidata）成熟和未成熟的果实中分离出两种新型的异黄酮，具有很强的胰脂肪酶抑制活性，能有效抑制体内脂肪的消化吸收。

4.5 其它

草莓是花青素最丰富的来源之一，富含花青素的草莓提取物可显著抑制3T3-L1前脂肪细胞分化，同时PPARγ和SREBP-1C基因表达受到抑制，且减弱了IRS1酪氨酸残基的磷酸化[97]。表没食子儿茶素主要来源于绿茶，当小鼠摄入4周的含1%表没食子儿茶素的膳食后，其食欲并未减弱，然而白色脂肪和肝脏中的SCD基因表达被抑制，且肝脏中UCP2基因表达被促进，表明在抑制脂质生成的同时促进了脂肪氧化[98]。肥胖小鼠摄入3周的表儿茶素，可明显抑制其体内炎症因子IL-6和TNF-α的表达，尤其是显著抑制了CC趋化因子配体19（CCL19）的表达[108]。脂肪细胞中的血红素氧化酶-1（HO-1）在抵抗肥胖方面作用显著，一种新型的类黄酮查尔酮物质紫铆因（butein）可有效促进3T3-L1细胞中的HO-1基因和蛋白的表达[109]。

综合目前关于膳食黄酮干预肥胖的研究工作，不同结构特征的膳食黄酮消脂减肥的分子机制不尽相同。例如，黄酮中的芹菜黄素、荭草苷、异荭草苷和牡荆苷可通过下调PPARγ和C/EBPα相关基因表达量来抑制脂肪细胞增殖与分化，从而减少脂肪的生成；而木犀草素、白杨素具有将白色脂肪棕色化的功能，7，8-DHF激活UCP1的表达通过产能、产热达到减肥效果。又如，黄烷醇中的槲皮素可通过抑制FAS的活性，使体内脂肪的合成受到抑制，通过上调HSL、ATGL、LPL等蛋白的基因表达促进脂肪的分解；而葡萄籽中的原花青素是一种良好的脂肪酶抑制剂，可通过降低脂肪酶活性，抑制脂肪吸收。

5 展望

膳食黄酮来源广泛，结构多样，在体内的吸收、分布、生物转化、排泄途径存在着很大差异，生物利用度也大相径庭，因而导致不同来源和结构的膳食黄酮消脂减肥的分子机制不同。如何发挥膳食黄酮在肥胖及超重人群精准膳食干预中的作用方面仍有许多基础性工作要做，为此建议如下：

1）鉴于单一结构的黄酮类化合物在植物中的含量普遍较低，分离、提取、纯化的难度较大，成本也不低。因而，从膳食成分或药食两用植物中挖掘有特殊生物活性和明确作用靶点的黄酮类化合物，通过生物酶法进行定向结构修饰或改造，或者采用基因工程菌通过生物发酵技术实现目标黄酮的规模化工业生产，是今后需要重点努力的方向。

2）许多天然来源的黄酮因溶解度差、生物利用度不高等缺点，限制了其在食品体系中的应用，可采用配方优化和剂型改良来改进。如采用纳米化技术提高难溶性黄酮类化合物的口服生物利用度，目前的载体形式主要有纳米脂质体、固体脂质纳米粒和纳米微胶束等，其粒径可在100～200 nm范围内，同时可对纳米载体表面进行稳定性和靶向性修饰，延长其在体内的滞留时间，并使其快速靶向地到达靶组织，更好地发挥减肥的效果。

3）已知肥胖的发生与肠道菌群密切相关[110-111]，近期也有相关报道指出肠道免疫内稳态和黏膜屏障的损害与肥胖状态下的炎症路径有关[112]。建议加大膳食黄酮在以下方面的研究力度：通过NF-κB信号通路改善肠道炎症[113]，通过提高跨膜电阻（Transepithelial electrical resistance，TEER）、上调紧密连接蛋白（Zonula occludens 1，ZO-1）等改善肠黏膜屏障功能[114]，通过调节肠道中益生菌的组成结构和比例等抑制病原体的生长等。

4）迄今，关于膳食黄酮通过神经信号转导抑制食欲方面的研究相对较少。下丘脑各神经元可共同表达刺豚鼠相关蛋白（Agouti-related protein，AgRP）、神经肽 Y（Neuropeptide Y）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA），它们与食欲密切相关[115]。因此，可在解决黄酮类化合物有效透过血脑屏障的基础上，研究其与食欲调节和肥胖的关系。

5）加强单组分黄酮多重生理、药理活性及其分子作用机制和神经信号通路的系统研究。以在7，8-DHF的研发为例，它作为脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的小分子激动剂，通过模拟BDNF激活了下游的TrkB受体，进而促进了骨骼肌中UCP1的表达，以产热的形式消耗能量，提高了基础代谢率；同时，它能通过激活TrkB刺激下游AKT和ERK/MAPK通路，保护原代神经细胞免受Aβ的毒害，促进树突分支和突触形成，从而起到防治老年痴呆的作用[116]；它又能通过激活TrkB刺激下游的AKT磷酸化（主要在肝脏和肌肉中），从而改善了胰岛素的敏感性[91]。也就是说，当以7，8-DHF作为食品功能成分时，它在起到消脂减肥作用的同时，又能促进糖代谢和预防神经退行性疾病，这种单组分黄酮的多靶点作用机制在未来慢病的综合防治和精准膳食干预中将发挥十分重要的独特作用。