某院2012年—2018年低及极低出生体重新生儿罹患坏死性小肠结肠炎的危险因素分析

刘焱钗

新生儿坏死性小肠结肠炎 （necrotizing enterocolitis，NEC）是低出生体重儿 （low birth weight infants，LBWI）、 极低出生体重儿 （very low birth weight infants，VLBWI）（体重＜2500 g） 常见的胃肠道严重疾病，也是需要进行手术的新生儿死亡的主要原因之一，并且在过去十年中，NEC的发病率没有明显下降［1-3］。研究发现NEC的病因是多因素和复杂的，目前该病的发病机制仍然难以确定，处于争论之中［4-6］。福建医科大学附属南平第一医院儿科自从2010年成立NICU以来对NEC的治疗逐步规范，该研究通过回顾性分析2012年1月—2018年12月笔者所在医院NICU收治LBWI、VLBWI发生NEC的各种影响因素，摸索NEC潜在的可预防的风险因素，探讨如何能有效地降低NICU中LBWI、VLBWI的NEC地发生率。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2012年1月—2018年12月年笔者所在医院NICU收治2291例LBWI、VLBWI临床数据进行分析。

1.2 NEC诊断标准和分组情况参考 《实用新生儿学（第四版）》［7］，根据临床、影像学的证据，诊断NEC均符合修正Bell标准，定义为NEC组，共95例患儿；将其余2196例新生儿定义为非NEC组，进行统计分析。

在多因素Logistic回归分析时，NEC和非NEC分组是按照同期入院相近胎龄和相近体重按1∶1配对的各95例患儿（体重相差在50 g内，胎龄相差在1 W内）。

1.3临床指标收集NEC组和非NEC组均收集完整患儿及产妇的临床资料，包括（1）患儿资料：性别，体重，胎龄，是否患有肺炎、呼吸窘迫综合征（RDS）、动脉导管未闭（PDA），是否使用布洛芬治疗PDA 。NEC组资料均为NEC发病前资料。（2）产妇资料：母亲年龄，分娩方式，产前是否使用抗生素，如果在分娩前连续两天产妇应用抗生素，则视为已给予产前抗生素。

1.4统计学分析运用SPSS 19.0软件对所有数据进行统计分析。2291例患儿及产妇统计分析方法：对于患儿的体重，胎龄，母亲年龄这些计量资料均使用（x±s）来表示，运用t检验统计。其他计数资料采用卡方检验进行统计。以P＜0.05为差异具有统计学意义。多因素统计分析运用多变量Logistic回归分析。

2 结果

2.1 LBWI、VLBWI中NEC发生率2291例LBWI和 VLBWI，其中 95例（4.1%）符合 NEC标准，2196例无NEC。每年的LBWI、VLBWI中发生NEC的病例数和所占的百分比为：2012年9例 （3.4%），2013年 11例（3.6%），2014年 13例（3.6%），2015年 15例 （4.9%），2016年 14例 （3.9%），2017年 15 例（4.1%），2018 年 18 例（5.6%）。7 年来 LBWI、VLBWI中NEC发生率不但没有下降，甚至还有轻度增加。

2.2单因素统计分析2291例患儿及产妇临床资料两组患儿的临床资料统计显示（表1）：患儿体重，胎龄，确诊NEC前诊断为肺炎、RDS、PDA，以及是否使用布洛芬治疗PDA，这些临床因素方面NEC组 和非 NEC组差异具有统计学意义（P＜0.05）。其中患儿体重和胎龄与NEC发病呈反比关系，即NEC组患儿体重和胎龄明显低于非NEC组。另外患儿在发生NEC前诊断为肺炎、RDS、PDA，以及使用布洛芬治疗PDA后发生NEC的概率明显增加。

对2291例产妇的围产资料进行统计分析显示（表2）：在NEC组产妇在产前使用抗生素比率明显高于非NEC组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。同时统计显示产妇的年龄和是否剖宫产与新生儿是否发生NEC没有相关性。

2.3多因素Logistic回归分析NEC独立危险因素（NEC与无NEC组1∶1匹配） 对2291例患儿及产妇临床资料统计分析完成后，针对有统计学意义的临床指标进行多变量Logistic回归分析，分析LBWI、VLBWI发生NEC的独立危险因素。《儿科学（第九版）》已提示胎龄和体重是NEC发生的重要影响因素［8］，该研究去除胎龄和体重影响，研究诱发NEC独立高危因素。所以在进行NEC与无NEC组1∶1匹配时，按照每一位NEC患儿匹配一位同期入院的，相近体重和相近胎龄非NEC患儿进行Logistic回归分析，体重相差在50 g内，胎龄相差在1 W内。统计结果见表3：RDS，肺炎，PDA是LBWI、VLBWI发生NEC的独立危险因素。

表1 两组LBWI、VLBWI临床资料

表2 两组产妇围产资料

表3 多变量Logistic回归分析NEC危险因素（1∶1匹配）

3 讨论

该研究选择7年所有LBWI、VLBWI（2291例）作为研究基数，通过统计这7年LBWI、VLBWI的NEC发生率，可以看出虽然这些年医疗水平逐步提高，NICU医护人员对NEC重视度增加，但是NEC的发病率没有明显下降，反而轻度增加。国外研究也发现 10 年来 NEC 的发病率没有明显下降［1，3］，这是值得思考的地方，可能是随着医疗水平的提高更多的LBWI、VLBWI得以存活，而该研究统计显示，低胎龄和低出生体重是NEC发生的重要影响因素，这也许是造成多年来NEC发病率一直居高不下的重要原因。该结果也和许多的回顾调查研究结果一致，认为低胎龄和低出生体重是NEC发生的影响因素［9，10］，即胎龄越小、出生体重越低，NEC 发生率越高。同时《儿科学（第九版）》也提示胎龄小、出生体重低新生儿胃肠道系统发育不完善，黏膜屏障不成熟，极易在外界因素的影响下诱发NEC［8］。

在多项研究中发现感染与NEC的发生具有密切的相关性，Gagliardi等［11］对 2035 名 VLBWI的坏死性小肠结肠炎的发病率和非营养危险因素进行评估，发现迟发性脓血症是发生NEC危险因素。陈超等［12］也提出败血症以及感染性休克是新生儿发生NEC危险因素。笔者统计分析发现肺炎是LBWI、VLBWI发生NEC的独立危险因素也和以上研究者的观点一致。感染在NEC发病机制中起着重要作用，Emami等［13］通过回顾并综合相关文献后，发现早产儿由于肠上皮屏障和肠黏膜免疫系统的不成熟，易受感染或感染后炎症反应失调影响，破坏肠道微生物生态，损伤小肠黏膜上皮细胞，从而诱发NEC。因此如何维护LBWI、VLBWI肠道微生物生态，健全肠黏膜免疫系统是预防NEC的关键，许多国内外的研究发现：运用益生菌疗法在维持胃肠道上皮黏膜屏障，进而预防LBWI、VLBWI发生NEC方面具积极的效果［14-16］。

2291例产妇统计分析发现在产前24 h内使用抗生素后，LBWI、VLBWI发生NEC的概率明显升高，通过查阅文献发现针对新生儿早期使用抗生素会破坏新生儿的肠道菌群结构，从而增加新生儿NEC 发病的可能性［17，18］。 Cotten 等［17］在对 5693 名极低出生体重儿研究中发现，出生后前3 d开始仅凭经验性的使用抗生素极可能会增加NEC发病甚至死亡的风险。Esaiassen等［18］通过系统回顾和荟萃分析得出，新生儿早期使用抗生素增加了新生儿NEC发病的风险。邹志慧等［18］研究发现，母亲在产前使用抗生素同新生儿早期接受抗生素一样，影响了肠道菌群的正常建立。所以产妇在产前使用抗生素和新生儿早期使用抗生素一样，通过影响了肠道早期菌群的定植，从而大大增加了NEC发病概率。

同时该研究发现 RDS、PDA是 LBWI、VLBWI发生NEC的独立高危因素。这个观点也和先前报道一致，Luiq等［20］认为 RDS是与 NEC相关的一个重要危险因素，Gagliardi等［21］研究发现 PDA 与NEC相关的显著独立危险因素。推测RDS和PDA均会造成新生儿出现低氧血症，这时机体首先保护心、脑等重要器官供氧，胃肠道则在缺氧时首先受累，可增加NEC的发生概率。

此外，该研究也发现用布洛芬治疗PDA后发生NEC的概率明显增加。原因可能是布洛芬作为非甾体类消炎药会引起较强烈的胃肠道反应，从而诱发NEC。类似的药物还有吲哚美辛，Sood等［22］研究发现吲哚美辛会增加早产儿发生NEC的风险。但是针对PDA，现有的药物治疗措施并不多，除了布洛芬和吲哚美辛这些药物外，其他可供选择的药物很少。所以在运用布洛芬和吲哚美辛治疗PDA时，须密切的观察患儿的临床症状，一旦发现NEC的早期症状立即进行临床干预，争取做到早发现早治疗。

总之，胎龄早、出生体重低的新生儿，肠黏膜免疫系统发育不成熟，胃肠道黏膜屏障完整性缺失，容易受到外界因素影响诱发NEC。该研究统计发现外界影响因素包括：感染和产前使用抗生素破坏新生儿肠道微生物生态；RDS，PDA均会造成新生儿低氧血症；非甾体类消炎药会引起新生儿较强烈的胃肠道反应，在外因和自身多重因素的影响下可能诱发 LBWI、VLBWI发生 NEC。 这其中肺炎，RDS，PDA是引起LBWI、VLBWI发生NEC独立高危因素。多年来NEC的高死亡率使得NEC成为NICU中影响LBWI、VLBWI存活率的主要问题之一。通过确定与NEC相关的、可控制的风险因素，有助于制定预防策略，降低LBWI、VLBWI的NEC发生率，以提高NICU中新生儿存活率。