早产预测指标概况

张琦 董晓静

[摘要] 该文对预测早产的相关指标进行归纳分析，包括超声测量宫颈长度、宫颈阴道分泌物检测、母体血液相关指标测定。认为超声测量宫颈长度及形态仍为预测早产的金标准，准确率约为45%;宫颈阴道分泌物检测，简便快速，具有良好的阴性预测价值，单独应用对于预测无症状的孕妇是否发生早产的阳性价值有限;母体血液相关指标测定，尤其是母体游离RNA测定，准确率接近超声，且因其运用方便、孕妇接受程度好、大规模应用可显著降低成本等优势，具有广阔的发展前景。

[关键词] 预测;早产;宫颈长度;阴道分泌物;无创血液检测

[中图分类号] R4          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）08（c）-0195-04

早产即妊娠不满37孕周分娩。孕周下限设置各国有所不同，与该国新生儿治疗水平有关，不少发达国家采用妊娠满20周，也有一些采用妊娠满22、24周，大多数发展中国家包括中国沿用WHO上个世纪60年代的定义，即妊娠满28周或新生儿出生体重≥1 000 g[1]。早产是造成新生儿死亡和患病的重要原因之一，近75%的围生儿死亡与早产有关[2]。目前虽然在早产的病理生理学中已经发现了多种不同的机制和因素，包括炎症，感染，胎盘形成异常，遗传、免疫、血管源性及内分泌功能障碍，以及氧化应激的增加[2-6]，但早产的病因尚不明确，且目前对早产的治疗效果并不十分满意，因此对早产进行有效的预测和早期诊断，从而给予积极的干预措施，可以显著改善围产儿预后。该文就近年来研究较多的早产预测指标进行归纳分析。

1  超声测量宫颈长度

超声测量宫颈长度为临床最常用的预测早产的方法之一，目前主要有经腹、经会阴和经阴道超声3种方法，其中最准确的测量方法为经阴道测量[7]。因各研究的入选标准不同，预测早产的宫颈长度截断值多采用为30、25、15 mm。

对于有先兆早产症状的孕妇而言，当宫颈长度<30 mm时，早产发生率为75.00%，其特异度为94.94%，灵敏度为63.16%[7]。Meta分析结果显示：在孕周≤34周有先兆早产症状的孕妇中，宫颈长度<15 mm时，其预测早产的特异度为89.8%，灵敏度为71.0%[8]。

在无临床症状的孕妇中，有研究表明，于妊娠22～24+6周测量宫颈长度，固定假阳性率为10%时，预测早产的敏感性可以达到55%[9]。我国指南将孕中期阴道超声检查发现子宫颈长度<25 mm的孕妇列为早产高危人群[1]。

近年来，许多学者将测量宫颈长度与其他指标联合起来预测早产，尤其是宫颈阴道分泌物检测，提高了其准确性，如胎儿纤维连接蛋白（fFN）[10]、胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1）[11]、人绒毛膜促性腺激素（hCG）等[12]。

2  宫颈阴道分泌物检测

①胎儿纤维连接蛋白（fetal fibronectin， fFN）是由蜕膜和绒毛之间的细胞外基质产生的糖蛋白，在两者之间起连接和黏附作用。妊娠20周前胎膜与绒毛膜间的连接未闭合，在宫颈和阴道分泌物中能检测到。正常妊娠妇女妊娠22周至临产前不应检测到fFN，而在阴道分泌物中检测到其存在则可能提示早产。因此该方法对于预测无临床症状孕妇的早产风险的价值有限。其检测结果通常受出血、妇科检查和24 h内性交等情况的影响。目前其阴性预测价值得到了普遍的肯定[13]，但预测早产的准确性有限[14]。

将fFN与宫颈长度检测联合起来预测早产，显著提高了预测早产的准确性，进一步提高了其阴性预测能力，可有效地识别出低风险人群[15]。对于先兆早产的孕妇，fFN为阳性，且伴随宫颈长度缩短，在两周内发生早产的机率为36.4%[10]。两者联合预测孕37周前发生早产的灵敏度为67%、特异度为81%、阳性预测值为36%、阴性预测值为94%[16]。对于无临床症状但有早产、未足月胎膜早破、晚期流产、宫颈手术或任何原因行宫颈环扎病史高危的孕妇而言，宫颈长度≤25 mm且fFN阳性者发生早产的风险为53%，而宫颈长度>25 mm且fFN阳性早产风险降至10%，宫颈长度变短且fFN阴性的无症状高危孕妇发生早产的风险似乎与宫颈较长的妇女相近[17]，进一步肯定了fFN对于无临床症状孕妇的阴性预测价值。

②胰岛素样生长因子结合蛋白1（insulin-like growth factor binding protein-1， IGFBP-1）是妊娠期间蜕膜化的子宫内膜细胞合成的一种蛋白，在正常情况下在陰道中是不存在的，宫缩时可漏入阴道。因此，若在阴道分泌物中检测到该物质，可能表明有临床症状孕妇的早产风险增加。研究发现于32周之前发生先兆早产且胎膜完整的孕妇中，在宫颈长度≤30 mm时，IGFBP-1阳性的孕妇在34周前分娩的风险显著增加（OR值为2.32，95%可信区间1.15-4.67）[18]。但也有学者认为IGFBP-1单独或联合宫颈长度测量对有症状且胎膜完整早产孕妇的预测准确性较低，在180例早产孕妇中，21例（11.7%）IGFBP-1阳性，自发性早产发生在检测后7、14 d，妊娠34周前和37周前的发生率分别为7.8%、10.6%、12.9%和28.8%[19]。因此对于测量宫颈长度联合检测胰岛素样生长因子结合蛋白1用于预测早产的价值尚存在争议。

③人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin， hCG）是胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，在一些近期研究中发现宫颈阴道分泌物中检出hCG预示着先兆早产孕妇的早产风险增加，预测48 h和7 d内分娩的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为95.8%、73.7%、53.5%、98.2%和85.7%、80%、69.8%、91.2%。同时因其价格便宜，有学者认为可用于替代昂贵的胎儿纤维连接蛋白检测。将其与测量宫颈长度结合起来预测48 h和7 d内分娩的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为95.83%、77.63%、57.5%、98.33%和88.57%、86.15%、77.5%、93.33%[20]。

根据这些指标于宫颈阴道分泌物中出现的机制，单独应用对于预测无症状的孕妇是否发生早产的阳性价值有限。

3  母体血液相关指标测定（包括炎性指标、胎盘蛋白及胎儿的游离DNA或RNA）

①越来越多的证据表明，分娩是一种炎症过程，伴随着细胞粘附因子、趋化因子、促炎细胞因子和白细胞活化的增加，且在分娩前外周血中白细胞处于待发状态以备在足月或早产发动时激活，同时血细胞类型的分布也有显著改变，根据该免疫-炎症学说，测定相关炎性因子可能预测早产[21]，如淋巴细胞与单核细胞比例（LMR）[22]、C-反应蛋白（CRP）[23]、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞计数（WBC）等[12]。这些指标在先兆早产的孕妇中均较正常孕妇有所增高，而在早产的孕妇中则进一步升高，其中LMR的增高程度与终止妊娠时的孕周呈负相关，当CRP≥9 mg/L时，早产发生率可达90.8%。但这些指标存在容易被其他炎症或免疫反应干扰的缺点，且缺乏进一步研究。

②胎盘是一种半透膜式屏障结构，胎儿-胎盘单位产生的小分子物质可以通过胎盘进入母体血液循环，测定这些特异性物质、激素为观察胎盘功能、判断胎儿发育的提供了一个客观指标。胎盘蛋白13（placental protein 13，PP-13）是一种蛋白二聚体，在胎盘血管重塑方面发挥重要作用，对子痫前期的预测有一定价值;妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）是一种高分子糖蛋白，有关其作为妊娠早期非整倍体筛查的相关报道较多。两者均为妊娠滋养细胞分泌，可于母体血液中检出，其水平的高低，可能反应胎盘功能是否受损。有研究发现于妊娠11～14周检测，PP-13及PAPP-A在早产孕妇中明显降低，同时PAPP-A在早期早产（<33周）的孕妇中进一步降低。固定假阳性率为10%时，其预测早产敏感度分别为74%和77%;在早期早产（<33周）的孕妇中，PAPP-A的敏感度可达85%[24]。

③母体血液中存在来源于胎儿的游离DNA及RNA，循环游离胎儿DNA已在临床上用于胎儿非整倍体风险检测。研究发现早产胎盘组织中存在一些差异表达的micro RNA[25]，之后利用妊娠早期母体外周血microRNA預测早产风险的概念得到证明[26]。Ngo等[27]研究人员发现母血中有来源于胎儿-胎盘组织的游离RNA （cell-free RNA，cfRNA ），在孕期中不同组织来源的cfRNA浓度变化曲线不同。在对31名健康孕妇的初步研究中，发现检测母体血液中的9种cfRNA（CGA、CAPN6、CGB、ALPP、CSHL1、PLAC4、PSG7、PAPPA和LGALS14）可预测孕龄，该模型给出的孕周估计值准确率约为45%， 其精确度与超声相当，但该模型用于预测早产孕周的价值有限。随后他们设计了另一个计算模型，在对38名早产高风险的相关研究中（25名足月分娩和13名早产），确定了母体血液中的7个cfRNA（CLCN3、DAPP1 PPBP，MAP3K7CL，MOB1B，RAB27B，和RGS18）可准确地预测分娩是否发生在2个月内，此项方法可以提前2个月准确地预测早产风险，敏感度为75%～80%，特异度为83%～96%，阳性预测值为57%～86%，阴性预测值为93%～94%。该研究为无创血液检测预测妊娠孕龄，并能够从相同的血液样本中识别有早产风险的妇女提供了依据，但存在样本量不足、仅涉及个别种族和早产对照组均为早产高危孕妇等局限，若将这些发现转化为临床实践，还需要进一步的研究。

4  结语

早产造成的后果严重，是围生儿致残、致死的重要原因，但其病因尚无定论，预测其发生、发展并进行防治遇到了重重困难。经过多年的发展，预测早产的客观方法获得了长足的进步，目前临床上仍以超声测量宫颈长度及形态作为金标准，与其他指标联合预测可提高准确性。随着技术进步，越来越多的相关指标得以发现及检测，母体血液相关指标测定因其运用方便、孕妇接受程度好、大规模应用可显著降低成本等优势，具有广阔的发展前景，是目前及未来相当一段时间内的研究热点。

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（收稿日期：2019-05-27）