CD5阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤的最新研究进展

刘耕榕 综述 尹列芬 审校

（昆明医科大学第二附属医院 血液内科，云南 昆明 650101）

CD5是一种表达于T细胞及少部分B细胞表面的跨膜糖蛋白，其相对分子质量为67kD，结构上分为胞内区与胞外区，分别含有93个氨基酸及347个氨基酸。CD5含有一个基于酪氨酸的免疫受体抑制基序，它可抑制T细胞反应并保护B细胞免受B细胞受体（BCR） 信号介导的凋亡。在血液系统恶性肿瘤之中，常见于慢性淋巴细胞白血病以及套细胞淋巴瘤等疾病。据报道，CD5介导的信号通路亦可使B细胞通过自分泌白细胞介素-10（IL-10） 促进B细胞存活。目前尚不清楚CD5在恶性B细胞中的表达是否将导致化疗耐药及微环境的改变。CD5阳性（CD5+）的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 为一种异质性的疾病，最早报道于1995年[1]，与DLBCL相比，有其独特的临床及病理特征，WHO在2008年淋巴造血系统肿瘤分类中建议将原发CD5+DLBCL作为一个独立免疫学类型的DLBCL。据国外相关资料统计，CD5+DLBCL占所有 DLBCL患者的 5%～10%[2]，临床中少见，目前仍无标准的统一的方法治疗，下面就CD5+DLBCL的临床特征和治疗的最新研究进展以及预后做一综述。

一、CD5+DLBCL的临床特点

CD5+DLBCL是DLBCL中的一种稀有亚型，好发于老年女性，常有乳酸脱氢酶升高、B症状、多发结外病变，骨髓、肝脾和中枢神经系统（CNS）最易受累，初次就诊时患者即已多处晚期（常达Ⅲ或Ⅳ期），基础情况不良，国际预后指数（IPI）评分高，呈侵袭性病程，预后差[3]，且与细胞起源无关[4]。国外一些研究使用基因表达谱和免疫组化染色显示细胞周期蛋白 D2（CCND2） 可作为DLBCLs独立的低生存率指标，且CD5+DLBCL生物侵袭性高及预后差可能为CCND2过表达所致[5]。同时，CD5+DLBCL还易发生中枢受侵，通常DLBCL侵犯CNS的发生率＜5%，而在CD5+的DLBCL患者中，侵犯CNS的发生率却高达13%[6]。研究证实，CD5+的DLBCL整体治疗效果与CD5阴性（CD5-）的DLBCL相比较要更差。西方群体报道，CD5+DLBCL患者的总生存率（OS） 明显低于CD5-DLBCL患者（5年OS率分别为35.5%和64.8%）[7]。不管化疗方案中有无利妥昔单抗，CD5+DLBCL患者近期反应均良好[4]，但远期预后不佳，其复发率亦居高不下[8-9]。

二、CD5+DLBCL的治疗

1.R-CHOP方案：R-CHOP是DLBCL的标准一线治疗方案，但前期相关研究显示，CD5+的DLBCL对其效果不佳。Xu-Monette等[7]报道采用R-CHOP方案治疗的CD5+DLBCL患者中位无进展生存（PFS） 率仅为21.3月，而在Alinari等[4]的多中心回顾性研究中，患者的中位PFS也仅为18月。Niitsu等[8]对102例接受CHOP或R-CHOP方案治疗的CD5+DLBCL患者进行了分组观察，结果显示含有利妥昔单抗组的4年PFS明显高于CHOP组，包含利妥昔单抗的治疗方案改善了患者的PFS，但OS率并无改变，R-CHOP方案亦未能很好的降低其复发率。同样，使用利妥昔单抗亦无法减低该病的CNS高浸润发生率[3]。Miyazaki等[10]在对337例原发CD5+DLBCL的大型研究中观察到，起病时即有3.26%的患者CNS受累，无论治疗方案中是否包含利妥昔单抗，均有约12%的患者在治疗后仍出现CNS复发。

2.R-EPOCH方案：Thakral等[2]研究了130例接受一线R-EPOCH方案治疗的原发DLBCL患者，并将CD5+DLBCL患者的临床病理特征及OS率与CD5-DLBCL患者对比，结果显示130例DLBCL患者中仅有 16例 （12.3%） 为 CD5+，CD5+组和CD5-组间大多数临床病理特征包括细胞起源和MYC、Bcl-2及Bcl-6基因重排的频率均相似，然而，伴有CNS侵犯的CD5+DLBCL患者的CNS复发率较高（33.3%vs 15.6%；P＜0.01） 且Ki67增殖指数亦更高，同样，CD5+组的中位OS率明显低于CD5-组（28.13月vs未达到，P=0.006）。多因素分析提示CD5表达是影响OS的独立不良因素。R-EPOCH方案似乎无法改善原发CD5+DLBCL患者的不良预后。

3.来那度胺+R-GDP：Zhang等[11]报道了一例患有难治性CD5+DLBCL的亚洲男性，其临床表现为腹痛和体重减轻，CT扫描提示腹腔包块、广泛淋巴结病变、脾大及回盲部肠套叠，随后行腹腔包块穿刺活检，免疫组化提示non-GCB型DLBCL，随即引入R-Hyper CVAD（A） 方案作为抢救治疗，但没有产生实质性效果。后采用R-GDP方案作为二线治疗，也仅产生部分反应，然而，在R-GDP（R2-GDP）中添加来那度胺后却达到了完全缓解（CR）。来那度胺是一种强效免疫调节剂，其可增加自然杀伤（NK）细胞数量，并可增强NK细胞介导的细胞毒性作用，对活化的B细胞样（ABC）型DLBCL有良好的治疗效果，而研究表明CD5+DLBCL可能与（ABC） 型DLBCL具有共同的基因表达谱通路，故来那度胺有望对CD5+DLBCL患者产生良好的反应。

4.大剂量化疗联合自体造血干细胞移植：对于复发难治的DLBCL，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植是其有效的治疗策略[12]。Goto等[13]就曾为一例原发于皮肤的CD5+DLBCL老年女性行外周血自体造血干细胞移植，随访的24月内持续达CR。近期效果使人欢欣鼓舞，远期疗效仍然有待继续追踪。SWOG-9704的研究成果同样显示对于IPI达3分的DLBCL患者，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植在PFS方面抑或OS方面均显著强于非移植组，而CD5+DLBCL的发病群体IPI评分多较高，该治疗策略是否适用于CD5+DLBCL患者仍有待前瞻性研究。值得注意的是，鉴于CD5+DLBCL好发于老年人，因而该类治疗方法的使用产生了一定的局限性。

5.靶向治疗：在肿瘤的发展过程中，CD5的表达与B细胞淋巴瘤的进展息息相关。于CD5+DLBCL患者而言，CD5的表达将致使肿瘤细胞对自身免疫的逃逸。利妥昔单抗是一种能与CD20抗原特异性结合的单克隆抗体，GELA的LNH-98.5研究及MINT实验均已证实对初治的DLBCL患者而言，不论老年患者，抑或年轻患者，R-CHOP方案较之CHOP方案，均可显著改善患者的OS[14,15]。Niitsu等[8]的研究证明对于CD5+DLBCL患者来说，联用利妥昔单抗存在PFS上的获益，加之利妥昔单抗对其他DLBCL疗效良好，故当前仍然建议将利妥昔单抗联用于CD5+DLBCL。利妥昔单抗联合较强烈的化疗可能让该类患者受益，那么能否像利妥昔单抗一样，将来研发出针对CD5的靶向治疗药物或许是提高CD5+DLBCL患者治愈率的关键所在[16]。文献报道，Bcl-2抑制剂、STAT3抑制剂，通过调节BCR信号转导、肿瘤微环境及细胞因子/趋化因子轴的治疗策略亦可能有助于CD5+DLBCL患者的治疗[7]。

三、CD5+DLBCL的预后

CD5表达是DLBCL的不良预后因素，Linderoth等[17]及Wright等[18]的研究成果亦表明，CD5+的DLBCL生存率及PFS更低。CD5+DLBCL侵袭性强，生存期明显短于CD5-DLBCL，患者远期生存率低，病死率高，预后极差。而多发结外病变和CNS受侵又是影响其预后的关键因素。NCCN指南建议累及骨髓、眶周、脑膜、睾丸等处的DLBCL应进行CNS的预防。而国内学者张建华等[19]认为，早期使用大剂量的甲氨蝶呤治疗同时进行鞘注，或对颅脑进行放疗可能有利于防止发生CNS的受侵，这一想法仍需大量病例资料去进行总结验证。张倩等[20]则认为应对此类患者行常规的CNS预防。

四、小结与展望

综上所述，CD5+的DLBCL临床少见，多发于老年女性，结外易受累，CNS复发率高，长期生存率低，呈侵袭性病程，预后极差。目前仍无标准的最优治疗方案。而DLBCL又被称为是靶向药的“坟墓”，到目前为止，所有在R-CHOP的基础上加入靶向药来提高治愈率的尝试全都以失败告终，尚在进行中的只剩下罗氏的Pola+R-CHOP的Ⅲ期研究及新基公司评估来那度胺+R-CHOP在初治 （ABC） 型DLBCL中疗效的ROBUSTⅢ期研究，形势不容乐观。那么为了改善CD5+DLBCL患者的预后，亟需探寻除R-CHOP以外的治疗方案并加强CNS的防治。