从《冠心病合理用药指南》看尼可地尔在冠心病治疗中的作用

张紫萍 方广 郭秀彩

广州市第十二人民医院药剂科（广州510100）

由国家卫生计生委合理用药专家委员会和中国药师协会组成的指南修订联合委员会经过多次修改，并经多方评审的《冠心病合理用药指南》于2018年6月发布，它可以作为实用性和便捷性兼具的冠心病用药工具供医师和药师参考使用，促进冠心病治疗中能正确用药、合理用药、规范用药。本文旨在对该指南中尼可地尔的重要推荐进行解读和说明，促进尼可地尔临床的合理使用。

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病），是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病［1］。药物治疗是冠心病治疗的基石，主要包括抗血栓（抗血小板、抗凝）药物和溶栓药物，减轻心肌耗氧药物（β阻滞剂），缓解心绞痛药物（硝酸酯类），调脂稳定斑块药物（他汀类药物）等。

正确的药物治疗对于冠心病的一级、二级预防、治疗和康复均有十分重要的意义。患者即便选择接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠状动脉搭桥术（cor⁃onary artery bypass grafting，CABG）［2］治疗，在围手术期以及术后仍需坚持长期规范化的药物治疗。冠心病治疗用药根据其作用分为改善缺血、减轻症状的药物和预防心肌梗死、改善预后的药物两大类。预防心肌梗死、改善预后的药物包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、抗凝药物、β受体阻滞剂、他汀类药物和血管紧张素转化酶抑制剂等。改善缺血、减轻症状的药物主要包括β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、钙通道阻滞剂以及其他药物如曲美他嗪和尼可地尔等。其中尼可地尔因其独特双重作用机制，在冠心病治疗中的应用日益广泛。

尼可地尔自1984年上市以来，作为一种安全有效的冠心病治疗药物很快被日本和欧洲批准作为慢性稳定型心绞痛的长期治疗方法。欧洲心脏病学会发布的指南就将尼可地尔推荐为慢性稳定性心绞痛的二线治疗药物［3］。《冠心病合理用药指南》（第2版）指出尼可地尔是缓解心绞痛或心肌缺血的重要治疗药物［1］。在减轻症状、改善缺血的建议中明确如患者不耐受β受体阻滞剂或β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时可以选用尼可地尔作为减轻症状的治疗药物。与传统的硝酸酯类相比，尼可地尔有其独特的优势，其在扩张动静脉时对心率，血压等血流动力学影响很小，产生抗心绞痛作用的临床剂量对心脏收缩影响很小，并提供长期的心脏保护。因此，尼可地尔在临床冠心病治疗中越来越受到重视。

1 尼可地尔的作用机制

尼可地尔是烟酰胺衍生物，化学名为N⁃（2⁃羟基乙基）烟酰胺硝酸酯。尼可地尔具有硝酸根部分，能发挥类硝酸酯特性，可以作为一氧化氮的供体。通过其本身的硝酸基团与血管平滑肌上的巯基结合，激活鸟苷酸环化酶，升高细胞内的环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的水平，同时反过来促进一氧化氮的释放，降低细胞内钙离子的水平，从而血管平滑肌细胞舒张，并最终导致降低心脏的前后负荷以及心肌耗氧量。

尼可地尔是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂，可以促使ATP敏感性钾离子通道（ATP⁃sensitive potassium channel，KATP）的开放。已知KATP通道由钾离子通道亚单位（K+⁃channel subunits，Kir6.x）和磺脲类受体（regulatory sulpho⁃nylurea receptors，SURs）组成。在不同的组织中，KATP通道由不同的亚单位组成。尼可地尔可以选择性激活心肌上的Kir6.2/SUR2A和平滑肌上的Kir6.2/SUR2B。心肌上的KATP通道与心脏电生理活动密切相关，参与调解动作电位的持续时间，在缺血状态下开放可以缩短动作电位时程，减少Ca2+超载，减少能量消耗，从而达到保护心肌的作用。血管平滑肌KATP通道的开放可促使K+外流，细胞膜超极化使电压依赖性Ca2+通道失活阻止Ca2+内流从而降低了细胞内Ca2+的水平，最终导致肌球蛋白轻链去磷酸化和血管平滑肌松弛。另一方面，尼可地尔可通过开放线粒体KATP通道而表现出心脏保护作用。其机制可能是由于KATP通道的开放，增加了线粒体基质中的钾离子，通过线粒体膜去极化减少了钙在线粒体中的累积。防止钙累积导致的线粒体解偶联引发ATP合成减少和心肌功能障碍。而且，线粒体KATP通道的开放可以促发形成低水平的活性氧（reactive oxygen species，ROS），这是心肌细胞活性氧的主要来源，可以刺激线粒体中的抗氧化作用并抑制线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶。激活该保护信号通路，保证了线粒体氧化磷酸化和能量生产的能力，可以维持住线粒体膜的完整性、抑制信号凋亡的信号通路以及抑制线粒体超微结构变化和DNA断裂［4］。

一氧化氮的释放与KATP通道的开放之间还存在相互作用。因为尼可地尔释放一氧化氮可以激活线粒体KATP通道的开放。其机制可能是一氧化氮、KATP通道和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）之间复杂的相互作用。尼可地尔还有可能存在部分或完全独立于KATP通道的保护作用，比如与其烟酰胺结构有关的抗自由基特性［5］。

2 改善心肌缺血症状，缓解心绞痛

尼可地尔的双重冠状动脉扩张作用，能够缓解冠状动脉痉挛，显著增加冠状动脉血流量，从而减轻心肌缺血，改善胸痛症状。在《冠心病合理用药指南》（第二版）中推荐当冠心病不能耐受β受体阻滞剂或β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用尼可地尔作为减轻症状的治疗药物（Ⅰ类推荐，证据水平C）；当使用长效CCB单一治疗或联合β受体阻滞剂治疗效果不理想时，将长效CCB换用或加用长效硝酸酯类药物或尼可地尔（Ⅱa类推荐，证据水平C）。

尼可地尔对各种类型的心绞痛症状都有缓解作用，包括劳力型心绞痛、卧位心绞痛、心肌梗死后心绞痛、混合性心绞痛、变异型心绞痛和不稳定型心绞痛等，其总有效率达到71.8%。一项多中心、随机对照、开放标签的临床试验通过比较标准的抗心绞痛治疗方案和加用尼可地尔的治疗方案，发现在稳定型心绞痛的冠心病患者标准抗心绞痛治疗的基础上加用尼可地尔可显著减少缺血发作次数，而且它的耐受性很好，没有发现新的安全信号［6］。

对于微血管性心绞痛，尼可地尔可以持续改善预后，降低包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死以及心源性胸痛计划外住院事件的发生率。冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）是稳定型冠心病（stable coronary artery dis⁃ease，SCAD）的基本发病机制之一［3］，显著增加冠心病患者的病死率。特别是长期高血糖患者，其冠状动脉微血管病变风险随血糖水平的升高而增加。综述文献指出，尼可地尔对混合型心绞痛和微血管性心绞痛更为有效［7］。在2017年的冠状动脉微血管疾病的专家共识中，更是将尼可地尔推荐为冠脉微血管心绞痛的首选药物［8］。2019版ESC指南将尼可地尔推荐用于减少心绞痛发作频率并改善耐受量的二线治疗［9］。

对于冠状动脉痉挛性心绞痛，指南推荐在稳定期使用钾通道开放剂尼可地尔。一项研究表明尼可地尔可预防麦角新碱引起的冠状动脉痉挛，其对血管痉挛性心绞痛效果可能优于钙离子拮抗剂。

尼可地尔通过促使KATP通道开放和类硝酸酯双重机制发挥抗心绞痛的作用。尼可地尔既可以扩张动脉，增加冠脉血流，又可以舒张容量血管，减少前负荷；在扩张冠状动脉大血管的同时还能改善其微循环；在增加冠状动脉血流量的同时不影响血压、心率及心脏传导系统；与传统的硝酸酯类相比，尼可地尔激活cGMP并不是依赖于NO，这种机制避免了巯基的耗竭所致的耐药性产生［10］，因而尼可地尔不良反应发生率低，可长期应用。尼可地尔给药后24 h持续有效，与硝酸酯类药物无交叉耐药。由于尼可地尔的作用机制与目前的抗心绞痛药物均不同，且不存在联合使用禁忌，所以在一种药物疗效不佳需要联合用药的时候，尼可地尔是一个很好的选择。

3 PCI 围手术期以及术后二级预防应用

在《冠心病合理用药指南》（第2版）推荐尼可地尔作为急性冠状动脉综合征患者抗心肌缺血的首选治疗药物之一。因为尼可地尔除了扩张冠状动脉，增加血流量，还通过开放心肌细胞线粒体上的ATP敏感性钾通道，保护心肌线粒体，可以减少缺血/再灌注对心肌的损伤，减少心肌水肿及梗死面积。

PCI术后心肌损伤仍是一个重要的临床问题。其相关的机制包括缺血/再灌注损伤、冠状动脉微栓塞和侧支闭塞。患者在接受PCI治疗后发生微循环障碍，为医源性冠状动脉微循环功能障碍，临床最常见为心肌梗死血管重建后“无复流”。心肌梗死再灌注后高达30% ～40%发生无复流，是为急性冠状动脉微血管功能障碍［11］。此类现象预后差异大，常使简单病变产生复杂结果，并且至今国际上无特效治疗方法。而尼可地尔对冠状动脉慢血流患者胸痛症状短期疗效明显，是治疗冠状动脉慢血流的一个新方向。尼可地尔可降低校正的TIMI帧数及使ST段回落，同时显著降低心血管病死率及充血性心力衰竭发生率。KAWAI等［12］通过一项408例患者的随机双盲对照试验的研究发现，不稳定性心绞痛患者在实施PCI前静脉给予尼可地尔不仅可以显著减少慢血流或无复流的现象，还能改善180 d心功能以及降低1年的血运重建率。ZHU等［13］纳入七项研究共979例择期PCI患者的荟萃分析表明尼可地尔虽不能降低心绞痛患者择期PCI围术期并发症的发生率和不良心脏事件的发生率，但仍能改善无复流和冠状动脉血流缓慢的情况。另一系统综述和荟萃分析亦表明，尼可地尔可以改善围手术期心肌梗塞和造影剂诱发的肾病，虽然尼可地尔对不良脑血管和心血管事件风险的影响并不明显［14］。2019年的一项纳入18项随机对照试验，共2 055例患者的荟萃分析指出在PCI治疗之前使用尼可地尔可以显著降低心脏无复流的发生率，改善接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死患者围手术期冠状动脉血流量、心脏收缩功能和预后［15］。

尼可地尔不仅在PCI围手术期发挥作用，术后口服尼可地尔作为二级预防也能降低急性心肌梗死后的病死率。PCI术后长期使用尼可地可显著降低PCI术后全因死亡风险达43%［16］。在一项日本冠状动脉疾病研究中，对13 812例注册患者平均随访长达2.7年，结果发现尼可地尔降低全因病死率高达35%，心源性死亡、致命性心肌梗死、脑血管死亡和充血性心率衰竭事件的发生率也明显下降［17］。由此可见，尼可地尔在PCI围手术期应用以及术后二级预防中均有重要意义。

4 冠心病特殊合并症的保护作用

冠心病患者常常伴有一些高危因素如心力衰竭、高血压、血糖异常、肾病等。这些危险因素通常不仅仅累及心脏，往往伴随着一些合并症或器官损伤。尼可地尔在治疗冠心病上有时亦可以表现出对合并症有利的优势和保护重要器官的作用。对于心力衰竭合并心绞痛患者，在缓解心绞痛治疗中指南推荐首选β受体阻滞剂，如不能耐受，可用尼可地尔（Ⅱ类推荐，证据水平C）。如使用β受体阻滞剂（或其替代药物）治疗后仍有心绞痛，可加用尼可地尔（Ⅱ类推荐，证据水平C）。一项对尼可地尔对慢性心力衰竭的系统评价［18］显示，在传统治疗方案基础上，无论是否与其他血管扩张剂合用，经口服途径或静脉途径应用尼可地尔，均可对由缺血性心肌病（含PCI术后6个月的患者）、扩张性心肌病、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病等引起的慢性充血性心力衰竭患者的LVEF、PCWP及SVR方面，获得较好的疗效。黄伟胜等［19］研究发现在常规抗心衰治疗基础上口服尼可地尔可显著提高慢性缺血性心肌病合并心力衰竭患者的临床疗效，改善患者心功能，且无明显不良反应，患者耐受性好。在AHF早期阶段应用静脉尼可地尔可降低6个月内的心血管事件发生率。LEE等［20］的研究表明，尼可地尔联合降压药物是治疗高血压的有效用药方案，特别是联合降压效果较好但对于改善患者尿蛋白效果有限的降压药。联合尼可地尔的降压方案是优化治疗结局的方法之一。尼可地尔属于新型血管扩张剂的一种，相较于常规血管扩张剂，其除了具备促进开放钾离子通道的作用以外，还能够抑制钙离子流入、舒张血管、保护肾脏，在降压的同时干预并逆转早期肾损害，延缓高血压性肾病进展、提升患者临床治疗质量。ZHANG等［21］研究表明尼可地尔对胰岛素的分泌无影响，其在激动心肌和平滑肌的KATP受体时，对胰腺上Kir6.2/SUR1型的KATP通道并无激活作用，这项研究表明尼可地尔在糖尿病患者中具有良好的耐受性，患者使用尼可地尔并不会干扰血糖水平。此外，HUSSEIN等［22］通过对腺嘌呤诱发的肾病大鼠模型进行研究，指出尼可地尔对腺嘌呤引起的血管和肾脏损害具有潜在的保护作用，这可能是由于血管钙化的减弱，主动脉组织中Nrf2和eNOS基因的激活所致。

可见，尼可地尔在治疗冠心病时，对于靶器官也起到很好的保护作用。

5 尼可地尔的不良反应

尼可地尔在冠心病治疗中耐受性较好，日本一项多中心随机双盲试验，与硝酸异山梨醇酯相比，尼可地尔治疗不稳定心绞痛效果更佳，耐受性好。尼可地尔组不良反应发生率为7.1%，症状均较轻，多为轻度头痛。尼可地尔的疗效相当于或更优于单硝酸异山梨酯，且耐受良好，和单硝酸异山梨酯一样安全。尼可地尔不良反应少，但是在使用时也要注意：重症肝功能障碍患者，青光眼患者，高龄患者慎用，与硝酸酯类药物联用可能会引发搏动性头痛，需要减量或停药；与磷酸二酯酶5阻断作用的勃起障碍治疗剂如枸橼酸西地那非、盐酸伐地那非水合物、他达拉非等药物联用可能引起血压过度下降，因此正在服用磷酸二酯酶5阻断剂的患者禁用；另外，尼可地尔禁用于心源性休克、伴左心衰竭、低血压和特异性体质的患者。

6 小结

尼可地尔在冠心病治疗中的应用非常广泛。尼可地尔扩张冠状动脉改善微循环，抑制钙离子内流保护心肌、改善预后。它能够缓解各型冠心病的心绞痛症状，特别是对于冠状动脉微血管病变的心肌缺血患者，尼可地尔可作为首选治疗药物。尼可地尔还可用于冠心病的长期二级预防治疗，减少心肌梗死、脑血管死亡等事件。此外，尼可地尔对不同靶器官中也表现出了较好的保护作用。随着临床使用及研究的不断深入，尼可地尔在冠心病的应用也会越来越明确。