原发性胆汁性胆管炎患者中人工肝支持系统的应用

党富涛 唐映梅 谭绪 徐加敏 杨秋瑾

昆明医科大学第二附属医院消化内科（昆明650000）

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangi⁃tis，PBC）又称原发性胆汁性肝硬化，发病机制不清，与T细胞及NK细胞免疫功能紊乱有关。PBC患者抗线粒体抗体（anti⁃mitochondiral antibodies，AMA）常呈阳性，伴随有碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及免疫球蛋白IgM的升高，病理组织学特征表现为肉芽肿性淋巴细胞性胆管炎、小叶间胆管的破坏、胆管进行性丢失、慢性胆汁淤积，部分可出现坏死性炎症表现和再生结节［1］。熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）作为美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝脏研究协会（EASL）推荐的一线治疗药物，使用剂量为13 ～15 mg/（kg·d）。但约30%～40%的患者对UDCA应答不佳。这类人群应考虑加用奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA）进行二线治疗，或使用贝特类药物［2］，能协助降低胆汁淤积性肝酶，减少胆管损伤和邻近肝脏的炎症程度。

在PBC患者中，瘙痒是一个突出的症状，80%的患者在发病过程中会出现瘙痒，目前指南推荐控制瘙痒的药物主要有胆甾胺、利福平、纳曲酮和舍曲林［3］，但治疗效果有限，严重影响患者的生存质量。尤其当患者合并高胆红素血症、凝血功能紊乱、肝性脑病时，病死率极高。近年来，人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS）作为治疗肝衰竭的有效手段之一，已被纳入指南推荐使用［4］，疗效显著。

1 人工肝支持系统

人工肝支持系统（ALSS）是通过机械、生物、理化等体外装置暂时替代肝脏部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造机会，延长患者等待肝移植的时间，被认为是肝移植的桥梁。人工肝分为生物型、非生物型和混合型三种。复杂的调控和合成工作需要通过生物型人工肝来解决，但目前面临着细胞来源有限、生产成本高昂、伦理等问题，尚未正规应用于临床实践。而非生物型人工肝（non⁃bioartificial Liver，NBAL）技术成熟，操作安全，临床上已经有成千上万的患者接受治疗并被证实是行之有效的治疗手段［5-7］。还有研究认为［8］，有肝移植禁忌症的肝衰竭群体经人工肝治疗后的存活率得到了明显提高。

NBAL有多种治疗模式，血浆置换（plasma ex⁃change，PE）也称治疗性血浆交换，需要分离血液，交换血浆，并通过多腔中心静脉导管将血液成分回输至患者体内。在临床上应用广泛，其缺点在于对血浆的需求量大。血浆透析滤过（plasma diafiltration，PDF）是日本在2002年首先开展的，将PE与持续缓慢血液透析滤过结合起来的一种模式，PDF的血浆使用量约为PE的一半，增加了对水溶性物质的清除，能纠正患者电解质和酸碱紊乱［9］。分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recirculating system，MARS）使用富含白蛋白的透析液来去除白蛋白结合毒素，包含20%人白蛋白循环、血液循环、透析循环三个不同的循环系统，在国外应用更为广泛。但MARS治疗价格昂贵、操作时间长、对设备要求较高，在国内应用有限。而连续白蛋白净化系统（continous albumin purifica⁃tion system，CAPS）是基于MARS原理，采用高通量血滤器替代MARS的主透析器，与MARS共同的缺点在于缺乏补充凝血因子、白蛋白等物质［10］，但其对设备的要求不及MARS，可一定程度节约医疗资源。双重血浆分子吸附系统［11］（double plas⁃ma molecular absorption system，DPMAS）是血浆分离、灌流结合胆红素吸附的一种治疗模式，利用血浆分离技术滤过血浆，再经灌流器吸附，不需要血浆，起效快。此外还有血浆灌流（plasma per⁃fusion，PP）、配对血浆置换吸附滤过、Prometheus系统以及多种人工肝模式的组合应用［5］。

NBAL在乙型病毒性肝炎所致的肝衰竭患者中治疗效果及生存影响均得到了肯定［12-14］。在药物性肝损伤（drug⁃induced liver injury，DILI）、妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）中也有可观的治疗潜力［15-16］。但NBAL在PBC患者中的应用价值的报道相对较少，且普遍是小样本研究，下文将着重阐述国内外应用较为广泛的PE和MARS两种模式对PBC患者的治疗及预后价值。

2 PBC 患者中NBAL 的应用

2.1 血浆置换

2.1.1 疗效评估从70年代早期开始，血浆置换偶尔被用于治疗PBC患者，TURNBERG等［17］报告了两例并发黄色瘤的PBC患者，出现严重疼痛、乏力的神经症状及高脂血症，经PE治疗4周（约5.6次）后，症状有所改善，16周（约22.4次）后，神经症状完全缓解了，皮肤黄斑消退，无不良反应发生。

除治疗高脂血症、神经症状外，近些年更多的报道是PE通过清除与蛋白结合的高分子毒素、细胞因子缓解患者瘙痒症状。其发病机制普遍认为与胆汁盐、组胺、5⁃羟色胺、孕酮代谢物有关。难治性胆汁淤积性瘙痒是指在胆汁淤积性肝病和高胆红素血症的情况下无法忍受的瘙痒，对一线止痒治疗（胆甾胺、熊去氧胆酸、舍曲林、羟嗪或纳洛酮）没有应等，常常会限制患者的日常活动，导致失眠，部分严重的顽固性瘙痒患者可出现自杀倾向。

一项多中心研究［18］纳入了17例PBC患者，均伴有顽固的瘙痒症状，其中9例进展至肝硬化。17例患者共进行了129次血浆置换，对比治疗前后发现PE能显著减少瘙痒症状，无论患者是否进展至肝硬化阶段治疗均有效，但长期的效果依赖于重复操作。就其治疗效果而言，更多的是以个案的形式报道，周明等［19］成功将PE应用于难治性瘙痒的PBC患者，无不良反应发生且患者症状得到了明显改善，并发现PE可去除PBC患者体内的AMA、抗核抗体（ANA）等病理性抗体。李亚峰等［20］也证实了其有效性，接受PE治疗的PBC患者黄疸、皮肤瘙痒症状均较前减轻。PE在PBC患者孕期也被证实是及时、有效的缓解患者瘙痒的手段［21］，但其中一名孕妇在31周出现了早产。不过近期一项队列研究［22］认为患PBC的妇女早产风险确实有所增加，孕妇临产时胆汁酸和妊娠期血清胆汁酸峰值浓度越高，早产风险越大。PUSL等［23］通过PBC⁃40量表研究证实了PBC患者经PE治疗后，瘙痒、疲劳和生活质量均得到改善。由此可见，PE是治疗PBC安全有效的治疗方法之一。

2.1.2 预后价值就PE对PBC患者准确预后的意义，尚无高证据级别文献报道。AXELSSON等［24］随访了一例PBC患者26年，她每年平均行40次PE治疗，26年共进行了1040次PE，瘙痒症状等到控制，肝功能维持在正常水平，未发生严重并发症，长期间断的PE使肝移植成了非必须的治疗，一定程度延长了患者生存时间。当选择合适的时机治疗，对于仍有肝细胞再生能力的患者，生存率可能有所提高，但仍需进一步扩大样本量证实。

2.2 MARS

2.2.1 疗效评估MARS已经在欧洲应用多年，诸多研究认为对于重症肝衰竭，伴有其他基础疾病的患者，MARS能选择性去除胆汁酸等白蛋白结合物，去除小分子的毒素。MARS最早应用于PBC患者的报道是2003年MULLHAUPT等［25］的研究，61岁的PBC患者出现难治性瘙痒，仅接受一次MARS治疗，8 h后瘙痒完全消失，除轻度高钙血症外，未发生其他不良反应。单次MARS治疗能有效改善瘙痒，但长期疗效依赖于重复治疗。相似的研究认为［26］，MARS不仅仅改善了患者的症状、实验室指标，甚至在一定程度上能替代肝移植，临床获益显著。加拿大的一项研究［27］认为MARS缓解瘙痒的原因在于MARS具有过滤潜在瘙痒原的能力，可以通过细胞因子、化学因子、血细胞基因表达的变化来发挥作用。

小样本，单中心研究很难确定MARS对胆汁淤积性患者的实际疗效。一项来自三个中心的数据表明［28］，MARS改善了20名PBC患者中19名患者的瘙痒，他们平均接受了2.2次、约15.7 h的MARS治疗，75%的患者瘙痒症状得到明显改善，治疗后血清γ⁃谷氨酰转移酶、胆汁酸、总胆红素、胆固醇等生化指标较治疗前显著下降，部分患者经过长期随访（长达8.6年），未再出现瘙痒症状，认为是由于治疗后患者体内的胆汁酸水平的下降才使得瘙痒症状得到缓解。为了满足MARS治疗的需求，有研究［29］建议在门诊进行白蛋白透析，但因其花费昂贵，需要先进的设备技术支持，目前临床建议优先药物治疗，无效后再考虑MARS。

2.2.2 预后价值MARS虽已被证实对临床，实验室和血液动力有有益作用，但对其确切预后价值的研究仍有限，尤其是在PBC人群中。一项应用MARS治疗80例肝病患者研究［30］，其中包含了5%PBC患者，3个月内研究对象均接受3 ～20次不等的MARS治疗，用MELD评分来评估预后。3个月后，接受治疗患者的MELD评分改善可观，患者生存期更长。但也有研究［31］认为MARS并不能改善慢加急肝衰竭患者的总体预后，其意义仅在于为肝移植患者赢得时间。目前还缺乏前瞻性的队列研究来证实PBC患者接受MARS治疗后，是否能改善患者的近期及远期生存情况，未来的随机对照试验需要更好地阐明这一问题。

2.3 其他模式的人工肝DPMAS基于其应用原理已被证实对高胆红素血症的肝病患者可快速降低血清胆红素［32］，维持内环境稳定。新近研究［32］认为PE联合DPMAS可改善患者的肝功能，纠正电解质紊乱，减轻炎症反应且不浪费血浆。当临床上PBC患者出现高胆红素血症时，DPMAS是一个可供选择的手段。

目前国内外均无单独将PBC患者纳入PDF及CAPS治疗模式的报道，这可能与PBC的低发病率及治疗效果的非特异性有关。偶有几例以其他病因所致的肝衰竭患者作为研究对象研究，且PDF常与PE联合应用，不足以说明治疗效果。因此PDF和CAPS对PBC患者的疗效及预后价值很难评定。

3 小结与展望

肝脏的强大在于肝细胞的再生能力和代谢功能，当发生严重肝损伤或遭遇不可抗拒的因素时，自我修复等功能发挥受限，此时药物治疗常不理想。若能提供体外支持，在合适的时机选择合适模式的NBAL治疗，可为肝功能的恢复提供条件，尤其对于晚期重症肝病患者。对比与仅接受内科药物治疗的患者，NBAL能大大提高临床疗效，但NBAL的选择在于个体化，应结合患者的自身情况及当前医疗水平，患者有无顽固性瘙痒、有无高胆红素血症、血浆供应是否充足、设备条件、是否需要多次联合治疗、患者的经济状况等诸多因素考虑，及时选择优化的治疗模式，治愈更多患者。

关于NBAL在PBC中的应用，明确证实有效的是能通过降低促炎细胞因子风暴、氧化应激终产物的水平、有毒内源性产物、选择性去除与白蛋白结合的毒物，改善抗炎反应起作用，能缓解其顽固性瘙痒症状，一定程度调节血脂紊乱，降低血液中的高胆红素水平，是安全有效的治疗方法。短期内明显改善PBC患者的临床症状、实验室指标，延缓组织学进展。近年来PBC患者中NBAL的应用也越来越多，本文总结了近些年来相关的研究报道，但关于其确切适应症及预后价值没有共识，临床应用也没有得到普及，这将是今后努力的方向。