中药煎剂致肝功能异常的病例分析

高兰，谭喜莹

(1.南京市江宁区中医医院药学部临床药学室，南京 211100；2.南京中医药大学附属医院药学部，南京 210029)

近年来，中草药在临床应用越来越广泛，其安全性问题也日益引起临床医务工作者的关注。其中，中草药相关肝损伤(herb-induced liver injury，HILI)报道呈上升趋势。中药的安全性问题是中药临床药师临床重点监护方向。笔者对1例中药煎剂引起肝功能异常的患者进行分析探讨。

1 病例介绍

患者，女，57岁。因“急性冠脉综合征”于2018年9月6日收入江苏省中医院。患者入院时神志清楚，精神尚可，胸闷胸痛间歇发作，心慌偶尔发作，饮食正常，大小便及睡眠正常，近期体质量无明显改变。入院后给予口服替格瑞洛90 mg，bid，阿司匹林100 mg，qd，抗血小板治疗，阿托伐他汀20 mg，qd，稳定斑块治疗；中药方面治以益气养阴，化痰通络，具体方药如下：党参、麸炒白术、茯苓、丹参、麦冬、黄精、川芎、当归、红景天、首乌藤各15 g，牡丹皮10 g，炒酸枣仁20 g，共8剂，每日1剂，每剂400 mL，分2次口服。

入院第2天，患者肝功能检查提示天冬氨酸氨基转移酶(AST)59 U·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)130 U·L-1，停用阿托伐他汀，加用多烯磷脂酰胆碱和依折麦布。入院第8天，肝功能AST 215 U·L-1，ALT 540 U·L-1，加用异甘草酸镁改善肝功能。入院第9天，转入消化科，复查肝、胆、胰、脾彩色B超未见明显异常，通过测定糖类抗原(CA72-4)、戊型肝炎抗体(Anti-HEV)、丙型肝炎抗体(Anti-HCV)、 各类病原体DNA、自身免疫性肝病血清学标记物检查均未见明显异常，排除病毒性肝炎、胆汁性肝病、自身免疫性肝病可能。怀疑其肝酶升高与中药煎剂有关，停用中药，其余治疗方案不变。入院第15天复查肝功能AST 75 U·L-1，ALT 209 U·L-1。入院第20天给予双环醇片25 mg，tid，po，2 d后复查肝功能AST 36 U·L-1，ALT 73 U·L-1，患者症状平稳，肝酶降至正常值3倍内，双胁部未见不适，出院。患者出院后一直服用阿司匹林肠溶片、依折麦布片、泮托拉唑肠溶胶囊、多烯磷脂酰胆碱胶囊及双环醇片，1个月后电话随访诉复查肝功能AST 21 U·L-1，ALT 26 U·L-1，已恢复正常。

2 药物性肝损伤的判定

药物性肝损伤是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料所诱发的肝损伤[1-2]。药物性肝损伤是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡[3]。根据2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病学组制定的《药物性肝损伤诊治指南》及2016年中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》，药物性肝损伤迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段，是一种排除性诊断。该患者肝功能突发异常，通过检查病毒性肝炎、自身免疫性肝病血清学标记物未见明显异常，排除其他肝病可能，怀疑药物性肝损伤。回顾患者入院用药史，其中阿托伐他汀钙引起肝酶异常在说明书中早已明确，患者入院第1天曾给予阿托伐他汀钙片。目前，国内外指南均将他汀类药物作为冠心病二级预防的Ⅰ类推荐[4-5]，他汀类药物除了可以降低血脂，还有稳定斑块的作用。阿托伐他汀不良反应以肌肉和肝脏不良反应最为严重。他汀类药物所致的药物性肝损伤主要发生在服药后的 1～2个月，该患者第2天肝功能检查结果回示AST 59 U·L-1，ALT 130 U·L-1，立即停用阿托伐他汀，并积极进行保肝治疗，停药1周后复查肝功能，肝酶上升近4倍，故排除他汀类药物所致肝损伤因素。该患者停用了可能引起肝损的药物，并进行保肝治疗，为何肝酶不降反升？

患者2018年9月14日转入消化内科加强保肝治疗，治疗方案予多烯磷脂酰胆碱联合异甘草酸镁保肝降酶，替格瑞洛、阿司匹林抗血小板凝集，泮托拉唑抑酸护胃，依折麦布调节血脂稳定斑块，西药治疗方案与心内科时相同，仅中药煎剂停用。因此，临床药师考虑此次入院后出现肝酶异常可能与中药煎剂有一定关系。检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、Pubmed数据库，查阅1988—2018年该中药处方中所有中药发生肝损伤的文献报道，检索词为各中药饮片名、肝损伤、肝功能、肝毒性、饮片拉丁名、induce/cause、safety、hepatotoxicity等，结果仅发现方中首乌藤有致变态反应报道[6]，酸枣仁有致皮肤及神经系统不良反应[7-8]。中药致肝损伤的报道屡见不鲜，中药致肝毒性的问题也日益受到关注，侯凤琴等[9]报道，40.3%的慢性药物性肝损伤为中草药所致。文献报道中涉及中草药相关肝损伤(herb-induced liver injury，HILI)较多的中药主要有何首乌、白鲜皮、雷公藤、黄药子、补骨脂、三七等，也有大黄、番泻叶、泽泻、芦荟等致HILI的文献报道[10]。美国国家医学图书馆发布的LiverTox网站也收载了何首乌、柴胡、淫羊藿等30种中药肝毒性报道[11]。分析该患者的中药煎剂处方，发现该患者中药处方中有首乌藤。近年来对何首乌引起的肝损伤不良反应报道越来越多，而首乌藤引起肝损伤不良反应笔者未见报道。2006年，英国药品和健康产品管理局(MHRA)[12]发布了有关何首乌肝损伤不良反应的相关信息，指出何首乌存在肝毒性风险。2014年，原国家食品药品监督管理总局发布通报，提醒关注口服何首乌及其成方制剂有引起肝损伤的风险，超剂量、长期连续用药等可能会增加此风险[13]。目前，多数学者认为何首乌致肝毒性的物质基础主要是其所含的蒽醌类成分[14-15]，因蒽酚衍生物在结肠内可生成高活性的蒽酮，吸收入肝后导致肝损伤[16]。有效成分中含蒽醌类成分中药何首乌、大黄、番泻叶在一定程度均引起肝损伤[17]。首乌藤主要成分为蒽醌类，包括大黄素、大黄酚及大黄素甲醚。大岛俊幸等[18]通过高效液相色谱法测定何首乌和夜交藤中蒽醌类成分的含量发现，首乌藤中大黄素与大黄素甲醚的测定结果与何首乌相似，但结合型的大黄素与大黄素甲醚的比值差异较大。罗益远等[19]测定同基源不同入药部位何首乌和首乌藤中蒽醌类成分，结果提示何首乌和首乌藤中蒽醌类成分的总量分别为15.608，10.034 mg·g-1。首乌藤与何首乌为同种植物不同药用部位，且成分极为相似，但含量存在显著差异，考虑到该患者入院时肝功能指标轻微上升，且未停用首乌藤，保肝治疗1周后复查肝功能仍然呈上升趋势，停用中药后，保肝治疗效果明显，肝酶下降显著，因此认为患者个体体质可能对首乌藤较敏感，以致不良反应明显，而停用后指标恢复也较为迅速。

采用“诺氏评估量表法”[20]及Roussel Uclaf 因果关系评估法(Roussel Uclaf Causality Assessmant Method，RUCAM)量表[21]，评价该病例的ADR因果关系。结果见表1，提示“可能”相关。根据我国《药物性肝损伤诊治指南2015》RUCAM量表适用于评价药物与肝损伤之间的关系。通过RUCAM量表客观评估，在肝细胞型项目下得分为9分，结果见表2，提示非常可能相关。

表1 诺氏药物不良反应评估量表及病例评估结果

相关问题问题分值是否未知最终得分1.以前有类似的报道吗?+10002.ADR是否使用可疑药物后发生的?+2-10+23.ADR是否在停药或应用拮抗剂后得到缓解?+100+14.ADR是否在再次使用可疑药物后重复出现 ?+2-1005.是否存在其他原因引起该ADR?-1+2006.该ADR是否在应用安慰剂后重复出现?-1+10+17.药物在血液或其他体液中是否达到毒性浓度?+10008.随剂量增加(或减少)ADR是否加重(或减轻)?+10009.患者是否曾暴露于该药或同类药出现类似反应?+100010.是否存在任何客观证据证实该反应?+1000

判断标准：总分≥9分为肯定；5～8分为很可能；1～4分为可能；≤0分为可疑。

3 讨论

药物性肝损伤是临床常见的不良反应之一，而HILI的不良反应虽然已经引起临床重视，但是与西药比较，目前尚缺乏中药煎剂不良反应的上报系统，并且由于其本身的复杂性，临床报道和机制研究较少。作为中药临床药师，在监测西药引起不良反应的同时，也应该高度重视中药产生的不良反应，对中草药应用史进行详细调查，对可疑产生不良反应的中药进行监测及追溯，及时进行干预，优化医师治疗方案，减少不良反应的发生。

表2 RUCAM量表及病例评估结果

①表示慢代谢型药物除外。最后判断：>8 分，非常可能；6～8分，很可能；3～ 5 分，可能；1～2 分，不太可能；≤ 0 分，无关。