替罗非班在破裂动脉瘤急性期支架辅助栓塞中的应用疗效观察

吴小兵

(南华大学附属南华医院神经外科，湖南 衡阳 421002)

动脉瘤出血后易再出血，所以临床上对破裂动脉瘤都要求急诊手术处理。血管内介入治疗是一种安全、有效的治疗方式之一，但血栓形成是颅内破裂动脉支架辅助栓塞术的主要并发症之一， 替罗非班静脉给药后起效快，能迅速抑制血小板的聚集，防止血栓形成，在冠状动脉成形术中应用的安全性和有效性已得到证实[1-2]。本文对70例颅内宽颈破裂动脉瘤患者在使用支架辅助栓塞治疗过程中静脉推注满足负荷剂量的替罗非班治疗和常规治疗两种方案进行对比。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取我院2016年6月～2018年8月收治的70例颅内破裂的宽颈动脉瘤患者为研究对象，入院前均行头颅CT检查，明确诊断为蛛网膜下腔出血。根据不同的治疗方法随机将患者分为对照组和观察组各35例。对照组男14例，女21例；年龄40～82岁，平均(58.2±3.4)岁；Hunt-Hess分级Ⅰ级10例，Ⅱ级11例，Ⅲ级11例，Ⅳ级3例。观察组男16例，女19例；年龄36～79岁，平均(59.2±3.6)岁；Hunt-Hess分级Ⅰ级9例，Ⅱ级,14例，Ⅲ级10例，Ⅳ级2例。两组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。术前检查排除以下患者：血小板(PLT)<90×109/L(替罗非班有引起血小板降低的风险)；严重肾功能不全；3个月内有大手术；近期有消化道溃疡出血病史。

1.2给药方法：对照组：患者在手术前1小时顿服或肛纳负荷剂量的氯吡格雷和阿司匹林各300 mg，术后常规予以双抗治疗3个月，3个月后改为阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d长期服用。

观察组：患者均在支架释放前静脉推注负荷剂量的替罗非班(远大医药)8 μg/kg，注射时间3 min， 术后再以0.1 μg/(kg·min)的速率持续泵入剩余剂量的替罗非班(替罗非班剂型5 mg/100 ml)。术后行头颅CT检查，了解术中有无出血情况。术后替罗非班注射结束前3小时口服负荷剂量的双抗(阿司匹林300 mg和氯吡格雷225 mg)，以后口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d，持续3个月。3个月后改为阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d长期服用[3-4]。

1.3手术方式:两组患者均由同一手术组医师完成手术。采用气管插管全身麻醉，一般经右侧股动脉途径入路(必要时也从桡动脉穿刺置管入路)，采用合适的导引导管在路途图下置于载瘤动脉的相应部位，行全身肝素化。根据3D DSA结果调整工作位，将hendway21支架导管置于载瘤动脉远端，栓塞导管hendway17或Echelon-10微导管塑型成合适的形状，在导丝指引下送至动脉瘤瘤腔的合适位置，视术中情况释放支架(前释放，半释放或后释放)；经栓塞导管推送弹簧圈填塞动脉瘤，尽可能致密填塞瘤腔。栓塞术后常规行工作位、正侧位造影，必要时行3D造影检查，了解动脉瘤是否致密栓塞及载瘤动脉及其他相关血管的通畅情况，排除术中血栓形成。术后不中和肝素，动脉鞘保留2～4 h后拔除。术后行头颅CT检查，了解术中有无出血情况。

1.4观察指标:对比两组患者手术前后血小板(PLT)计数、部分活化凝血酶原时间(APTT)值和并发急性脑梗死、脑出血的情况。

2 结果

2.1两者患者PLT计数与APTT值对比:两组患者治疗前后的PLT计数和APTT值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2两组患者脑出血和脑梗死情况：观察组患者术中无出血及脑梗死情况发生，术后股动脉鞘管处血肿形成1例，热敷处理后吸收，1例椎动脉夹层动脉瘤的患者术后3周颞叶出血脑疝形成放弃抢救。对照组患者手术过程中有2例患者出现血栓形成。观察组患者脑梗死发生率比对照组低，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表1 两组患者的PLT计数和APTT值对比

表2 两组患者并发症对比[例(%)]

3 讨论

颅内动脉瘤为颅内动脉壁上异常的膨出，是导致蛛网膜下腔出血的主要因素，致残率与死亡率都比较高，并且容易反复出血，早期规范和有效治疗尤为重要。目前颅内动脉瘤治疗过程中有血管内栓塞与开颅手术两种，各有优缺点，介入栓塞术由于创伤小，并发症少及恢复快而成为多数患者的首选治疗方法。

随着介入栓塞技术的提高，支架辅助栓塞颅内宽颈动脉瘤的应用越来越广泛[3]。由于支架在血管腔内容易导致血栓形成，加上动脉瘤破裂出血后的血管痉挛、炎性反应及凝血机制激活导致术中、术后更容易发生血栓事件。为了防止术中的血栓形成，通常的做法是术前口服或肛纳负荷剂量的阿司匹林和氯吡格雷，但在手术过程中常有非预期使用支架辅助栓塞的情况，术中除了用肝素抗凝外，还需要使用快速起效的抗血小板聚集药物[4]。替罗非班为可逆性非肽类血小板表面糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲq受体拮抗剂，在血小板聚集终末环节起作用，能够在短时间内有效抗血小板聚集，在停药3 h左右血小板功能基本恢复，避免口服抗血小板聚集药物的缺点。在动脉瘤栓塞过程中，会出现血栓的情况。新鲜血栓成分为聚集血小板，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体为血小板表面丰富糖蛋白，在血小板聚集通路中具有重要作用。替罗非班和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体具有高度特异亲和力，所以替罗非班不仅具有较强抑制血栓构成作用，对于新鲜血栓还能够起到良好的溶栓作用[5]。本文观察组患者在释放支架前静脉推注负荷剂量的替罗非班8 μg/kg，再以0.1 μg/(kg·min)的速率持续泵入剩余的替罗非班，衔接过渡到双抗(阿司匹林和氯吡格雷)；术中、术后未出现与替罗非班相关的出血，也未出现血栓栓塞等相关并发症。观察组有1例患者术后三周出现颞叶出血，与替罗非班无相关性。刘加春等对颅内宽颈动脉瘤支架辅助栓塞术中预防性使用替罗非班，定期随访并未出现药物相关并发症[6]，有研究表明替罗非班不会影响动脉瘤破裂处形成亚急性的由纤维蛋白稳定的血栓，同时可以抑制血小板聚集和超急性血栓形成[7]。由此笔者认为替罗非班在支架辅助栓塞动脉瘤术中能预防术中血栓的形成，并不会增加出血几率。

替罗非班有防止血栓形成的作用，有报道称术中急性血栓形成后使用替罗非班进行溶栓同样安全、有效[8]；对照组2例术中血栓形成的患者，均在发现血栓后的第一时间内经导引导管推注替罗非班6～8 ml，时间约10 min，血管复通良好，术后未出现血栓相关症状，复查头部CT没有新发梗死病灶。

动脉瘤栓塞术后的患者有一部分需要行脑室外引流术，替罗非班使用后会不会导致颅内有创操作出血的问题备受重视。本文观察组患者术后3例行脑室外引流术，其余患者术后均行腰椎穿刺脑脊液引流治疗，考虑替罗非班的半衰期为2～3 h，脑室外引流手术在停用替罗非班3 h后进行；术中、术后未发生出血相关并发症，腰椎穿刺也未出现椎管内血肿及穿刺点出血不止的病例。Yoon等报道6例行介入栓塞颅内破裂动脉瘤术中使用替罗非班后行脑室外引流的患者，均未发生出血并发症[9]。以上研究表明，替罗非班的使用对于有创操作也是安全的。

综上所述， 术中、术后应用替罗非班能有效地预防血栓形成，并不增加动脉瘤术中出血的风险。这说明使用负荷剂量继而维持剂量的替罗非班对预防围手术期的血栓形成是安全、有效的。本组病例例数偏少，替罗非班的安全性仍需大样本支持。有文献报道在支架辅助栓塞中使用替罗非班仍然有一定比例的出血和栓塞事件发生[10]。为取得更好的效果，术中、术后替罗非班的给药剂量还值得进一步探讨。