前列腺特异抗原“灰区”前列腺癌诊断预测模型的建立

陈可安 郭晓 唐晨野 邓刚

近年来，我国前列腺癌发病率明显上升，新确诊患者的晚期比例高于欧美国家[1]。因此，如何提高前列腺癌早期诊断的效率至关重要。前列腺特异抗原（prostatespecific antigen，PSA）单一检测在前列腺癌诊断中具有较高的预测价值[2]。然而，当血清总PSA介于4～10 μg/L时，我国人群前列腺穿刺阳性率仅为15.9%[3]，有学者将这一区间称为“灰区”[4]。在国外，已有诸如前列腺癌预防试验（PCPT）、前列腺癌筛查随机研究（ERSPC）的模型用于PSA“灰区”前列腺癌的诊治。但前列腺癌具有种族特异性，目前尚无适合我国男性的PSA“灰区”前列腺癌诊断预测模型（PCaP）[5-6]。本研究将结合当下较先进且临床易获取的前列腺癌诊断的参考指标，建立一个新的且适合我国男性的PSA“灰区”前列腺癌诊断的预测模型，以减少不必要的前列腺穿刺活检，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象

1.1.1 第一阶段 选取2008年1月至2018年1月在浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院泌尿外科行前列腺穿刺活检的初诊患者502例为研究对象。纳入标准：（1）PSA 介于 4～10 μg/L；（2）前列腺穿刺前未接受过可能影响本研究结果的治疗；（3）临床资料均在浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院检查获得。根据超声介入科经会阴超声引导下10+X针系统穿刺法前列腺穿刺活检结果，分为肿瘤患者84例，非肿瘤患者418例。

1.1.2 第二阶段 选取2018年2至12月同院行前列腺穿刺活检的初诊患者151例为研究对象。纳入标准同第一阶段。

1.2 方法 本研究分两个阶段进行。

1.2.1 第一阶段 比较肿瘤与非肿瘤患者的年龄、PSA、游离 PSA（fPSA）、PSA 密度（PSAD）、fPSA/总 PSA（tPSA）、（fPSA/tPSA）/PSAD、前列腺体积（PV）、超声下低回声、超声下钙化、前列腺MRI异常（PI-RADS评分≥3分视为异常）、经直肠脏器声学造影异常等临床资料。将差异有统计学意义的指标纳入多因素logistic回归分析，筛选出潜在的预测指标，然后建立PCaP。其中建立PCaP2的过程中，虽然单因素分析结果显示PSA差异无统计学意义，但是考虑到在以更大样本量建立PCaP1时PSA差异有统计学意义，故最后将PSA纳入PCaP2。绘制ROC曲线评估所建立预测模型的预测效能，在兼顾特异度和灵敏度的基础上确定风险值。以风险值为界将患者分为高、低风险组，比较两组患者前列腺穿刺阳性率。由于浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院在2013年引入经直肠脏器声学造影检查，故将收集的数据分两个部分建立预测模型：（1）根据2008年1月至2018年1月502例患者数据建立PCaP1（不含经直肠脏器声学造影结果）；（2）根据2013年1月至2018年1月272例患者数据建立PCaP2（含经直肠脏器声学造影结果）。

1.2.2 第二阶段 比较第一、二阶段患者的年龄、PSA、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超声下低回声结节、超声下钙化、前列腺MRI异常（PI-RADS评分≥3分视为异常）、经直肠脏器声学造影异常等临床资料，若差异无统计学意义，提示两组数据没有差异性，利用第一、二阶段数据所建立的PCaP3较为稳定。绘制ROC曲线评估所建立模型的预测效能，在兼顾特异度和灵敏度的基础上确定风险值。以风险值为界将患者分为高、低风险组，比较两组患者前列腺穿刺阳性率。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。计量资料用±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析法筛选前列腺癌风险的潜在预测指标，建立预测模型，同时绘制ROC曲线评估模型的预测效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 第一阶段结果

2.1.1 PCaP1的建立 2008年1月至2018年1月收治的502例患者中，肿瘤与非肿瘤患者在年龄、PSA、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超声下低回声结节、前列腺MRI异常等方面比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而在超声下钙化方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。将上述P＜0.05的指标纳入多因素logistic回归分析，结果显示年龄、PSA、PV、超声下低回声结节、前列腺MRI异常是潜在预测指标（均P＜0.05）。基于该分析结果建立前列腺癌风险预测模型，公式为。

2.1.2 PCaP2的建立 2013年1月至2018年1月收治的272例患者中，肿瘤与非肿瘤患者在年龄、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超声下低回声结节、前列腺MRI异常等方面比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而在PSA、超声下钙化方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。将上述P＜0.05的指标及PSA纳入多因素logistic回归分析，结果显示年龄、PSA、PV、超声下低回声结节、前列腺MRI异常、经直肠脏器声学造影异常是潜在预测指标（均P＜0.05）。基于该分析结果建立前列腺癌风险预测模型，公式为。

2.1.3 PCaP1、PCaP2对前列腺癌风险的预测效能评估与风险值确定 PCaP1、PCaP2的 AUC分别为 0.771、0.816，见图1。由于PCaP2的AUC高于PCaP1，故利用PCaP2的ROC曲线，在兼顾特异度和灵敏度的基础上确定风险值为0.14，此时预测的灵敏度为0.857，特异度为0.583。

表1 2008年1月至2018年1月收治的肿瘤与非肿瘤患者临床资料比较

2.1.4 高、低危患者前列腺穿刺阳性率比较 以PCaP2风险值0.14为界，将2013年1月至2018年1月收治的272例患者分为高危组（≥0.14）135例，低危组（＜0.14）137例；高危组患者前列腺穿刺阳性率为34.1%（46/135），明显高于低危组的 7.3%（10/137），差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.2 第二阶段结果

2.2.1 PCaP3的建立 第一、二阶段PSA“灰区”患者在年龄、PSA、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超声下低回声结节、前列腺MRI异常、经直肠脏器声学造影异常、PCaP分值、前列腺穿刺阳性等方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；在超声下钙化方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。于是将第一阶段（含经直肠脏器声学造影结果）272例患者数据与第二阶段151例患者数据进行汇总，获得更大样本量的数据，采用多因素logistic回归分析法进一步修正模型，公式为，包含年龄、PSA、PV、超声下低回声结节、前列腺MRI异常、经直肠脏器声学造影异常等因素。

表2 2013年1月至2018年1月收治的肿瘤与非肿瘤患者临床资料比较

图1 PCaP1、PCaP2预测前列腺癌风险的ROC曲线（a：PCaP1；b：PCaP2；PSA为前列腺特异抗原，fPSA为游离前列腺特异抗原，tPSA为总前列腺特异抗原，PSAD为前列腺特异抗原密度）

表3 第一、二阶段PSA“灰区”患者临床资料比较

2.2.2 PCaP3对前列腺癌风险的预测效能评估与风险值确定 PCaP3的AUC为0.820，高于PCaP1和PCaP2，见图2。在兼顾特异度和灵敏度的基础上确定风险值为0.14，此时预测的灵敏度为0.859，特异度为0.598。

2.2.3 高、低危患者前列腺穿刺阳性率比较 以PCaP3风险值0.14为界，将2018年2至12月收治的151例患者分为高危组（≥0.14）71例，低危组（＜0.14）80例；高危组患者前列腺穿刺阳性率为42.3%（30/71），明显高于低危组的7.5%（6/80），差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

针对PSA“灰区”的前列腺癌诊断，2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》推荐参考其他3个指标，包括fPSA、PSAD和PSA速率[3]。然而，这些指标均与PSA密切相关，临床应用有一定的局限性，对于PSA“灰区”前列腺癌的检出率提升效果不大。因此，本研究旨在建立适用于我国男性PSA“灰区”的PCaP。

图2 PCaP3预测前列腺癌风险的ROC曲线（PSA为前列腺特异抗原，PSAD为前列腺特异抗原密度）

本研究在第一阶段建立了PCaP，同时确定PCaP2的风险值为0.14。根据风险值将患者分为高、低危组，结果显示高危组前列腺穿刺阳性检出率明显高于低危组，笔者建议高危组患者应立即行前列腺穿刺活检；对于低危组患者，建议密切随访。但是低危组患者如果出现与指南推荐行穿刺的相关指征时，应告知其风险及随访意见，并及时行前列腺穿刺活检。在第二阶段，对第一阶段建立的预测模型作了修正与完善，随着样本量的增加，预测模型也更加准确，公式为，包含年龄、PSA、PV、超声下低回声结节、前列腺MRI异常、经直肠脏器声学造影异常等因素。ROC曲线分析显示经完善的PCaP3具备更高的预测效能，在兼顾特异度和灵敏度的基础上确定风险值为0.14。在临床随访中，可根据PCaP3的风险值评估患者的风险程度，对于高风险患者，建议立即行前列腺穿刺活检明确诊断；对于低风险患者，应告知情况，可暂作密切随访处理。

综上所述，本研究建立了PSA“灰区”的PCaP，且具有较高的预测效能。在实际临床工作中，可以利用该模型预测PSA“灰区”患者的前列腺癌风险值，在不耽误患者诊断及治疗的情况下，提高检出率，减少不必要的穿刺活检。但本研究也存在一些不足：（1）样本量较小；（2）新模型未包含更多新指标，如前列腺癌Gleason评分等；（3）受限于临床实际，更多指标无法在临床工作中获取并纳入新模型，如血清PSA同源异构体、前列腺癌基因 3等[7-9]；（4）本预测模型仅适用于 PSA“灰区”前列腺癌患者的早期预测，并不能与国外现有预测模型进行比较。