肾上腺皮质癌患者预后列线图的构建与验证

冯骎 徐荣 李伊婷 朱家亮 杨飞 张显军

肾上腺皮质癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是一种较为罕见的侵袭性内分泌恶性肿瘤，临床预后较差。据估计，全球ACC发病率为0.7～2例/10万人年[1]，美国ACC年新发病例约为200例[2]。自1899年Ramsay报道首个肾上腺恶性肿瘤系列病例以来，ACC治疗方面有了很大的发展，包括20世纪40年代发现的可的松、20世纪60年代临床上引入的米托坦[3]，但其5年总体生存率仍仅为15%～44%[4]。由于临床上可供研究的ACC病例较少，加之国内大样本研究较为欠缺，临床上难以便捷、准确地评估ACC患者的预后。目前学者们多采用列线图模型来评估患者的预后情况。本研究利用美国国立癌症研究所的监测、流行病学和结局（surveillance，epidemiology and end results，SEER）数据库中 ACC 患者生存数据进行统计分析[5-6]，筛选出对ACC患者生存有重要影响的预后因子，并建立预后列线图模型。

1 对象和方法

1.1 对象 利用SEER*Stat软件检索并筛选出SEER数据库中1975至2016年经病理检查确诊为ACC且ICD-O-3编码为8 370（排除任何变量编码为blank、unknown、NA）的481例患者为研究对象；其中训练组337例，验证组144例。本研究经浙江省台州医院伦理委员会审查批准，同时经SEER数据库主管部门批准并签署数据使用协议（http://seer.cancer.gov/data/sampledua.html）。

1.2 资料提取 利用SEER数据库提取ACC患者以下临床资料。（1）性别：男、女；（2）诊断年龄：＜20 岁、20岁～、40 岁～、60 岁～、80 岁～；（3）种族：白种人、黑种人、其他（美国印第安人或阿拉斯加土著、亚洲人种或太平洋群岛人种）；（4）TNM分期（依据美国癌症联合委员会第8版肾上腺恶性肿瘤的分期标准）：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期；（5）原发部位是否进行手术；（6）是否进行过放疗（不论术前、术中或术后）；（7）是否进行过化疗（不论术前、术中或术后）；（8）是否行区域淋巴结检查；（9）有无骨转移；（10）有无肝转移；（11）有无肺转移；（12）肿瘤直径：≤5 cm、＞5～10 cm、＞10 cm；（13）结局：存活、死亡；（14）总生存期。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0和基于R 4.0.0的R Studio 1.2.5033统计软件。计量资料经Shapiro-Wilk检验提示不符合正态分布，用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。使用survival软件包进行单因素及多因素Cox比例风险回归模型分析，依据赤池信息准则（akaike information criterion，AIC）筛选出影响训练组患者预后的独立危险因素；使用rms软件包构建ACC预后列线图，计算C指数；绘制ROC曲线及校准曲线评估所构建列线图的预测效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 训练组与验证组临床资料比较 两组患者性别、诊断年龄、种族、TNM分期、原发部位手术、放疗、化疗、区域淋巴结检查、骨转移、肝转移、肺转移、肿瘤直径、结局、总生存期等临床资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 1。

表1 训练组与验证组临床资料比较

表1 训练组与验证组临床资料比较

2.2 影响训练组患者预后的独立危险因素分析 经单因素及多因素Cox比例风险回归模型分析，发现诊断年龄、TNM分期、原发部位是否手术是影响患者预后的独立危险因素（均P＜0.05），均纳入列线图的构建；放疗对患者预后影响的P值接近0.05（0.053），也纳入列线图的构建，见表2。

2.3 ACC预后列线图的构建与预测效能 通过整合上述4项独立预后因素（诊断年龄、TNM分期、原发部位手术、放疗）得到预后列线图，C指数为0.777，见图1。ROC曲线显示，该列线图预测训练组ACC患者3、6个月及1、3年总体生存率的 AUC分别为 0.880、0.863、0.859、0.816，提示预测准确性较好，见图2；校准曲线显示，该列线图对训练组患者的预测结果与实际情况具有良好的一致性，见图3。

2.4 ACC预后列线图的验证 校准曲线显示，该列线图对验证组患者的预测结果与实际情况具有良好的一致性，见图4。

2.5 ACC预后列线图的网络访问 本研究建立的ACC预后列线图可通过网站进行访问与使用，网址为https://chingfeng.shinyapps.io/Nomo-ACC/，见图 5。其中，Age字段的编码 1～5分别为＜20岁、20岁～、40岁～、60岁～、80岁～，Stage字段的编码1～4分别为TNM分期（美国癌症联合委员会第8版）Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期，Surg_Prim_Site、Radiation字段的编码1、0分别为是、否。

表2 影响训练组患者预后的独立危险因素分析

图1 预测3、6个月及1、3年总体生存率的肾上腺皮质癌（ACC）预后列线图

图2 肾上腺皮质癌（ACC）预后列线图预测训练组患者3、6个月及1、3年总体生存率的ROC曲线

图3 肾上腺皮质癌（ACC）预后列线图预测训练组患者3、6个月及1、3年总体生存率的校准曲线

图4 肾上腺皮质癌（ACC）预后列线图预测验证组患者3、6个月及1、3年总体生存率的校准曲线

图5 网页版肾上腺皮质癌（ACC）预后列线图

3 讨论

目前，TNM分期系统普遍应用于包括ACC在内的多种恶性肿瘤的评估。但是TNM分期系统并非专门为预后评估而开发，那么是否存在除TNM分期以外的其他风险因子，这些风险因子能否成为预后评估的重要参数呢？列线图是一种图形工具，目前被广泛应用于医学领域。在列线图中，通过整合不同的影响因素来预测某个临床事件发生的可能性大小，在一定程度上满足了研究者对生物学和临床实践整合模型的需求，同时实现了医学实践的个体化目标。相较于传统的分期分级，通过列线图计算更简便，准确性更高，有助于临床决策。因此，本研究筛选了影响ACC预后的独立危险因素并构建ACC预后列线图，以供临床参考。

本研究结果发现，诊断年龄较大、TNM分期较晚、原发病灶未予手术的患者预后较差，与相关研究结果一致[7-8]。此外，本研究未发现性别与预后的关系，与Tella等[2]发现ACC在女性中更为常见的结果不一致。手术是目前治疗ACC的主要手段。在手术方式上，Zheng等[9]发现相较于开放手术，接受腹腔镜手术的患者复发率更高，复发时间、无复发生存期及总生存期更短。然而，Tella等[2]研究显示接受腹腔镜手术者与开放手术者的中位总生存期比较，差异无统计学意义；特别是在Ⅰ～Ⅲ期患者中，两种手术方法的完全切除占比相似。欧洲内分泌外科医师学会和欧洲肿瘤医学协会建议，如果能实现病灶完全切除，可以对Ⅰ～Ⅱ期的ACC进行腹腔镜手术[10-11]。遗憾的是，SEER数据库未记录手术方式相关数据，故本研究未对手术方式作进一步分析。关于ACC辅助放疗的数据多来自于回顾性研究。Srougi等[12]发现，辅助放疗可以降低复发率，推迟复发时间，但无证据表明可以提高总生存期。Nelson等[13]认为放疗可以改善非转移性且切缘阳性的ACC患者的生存期。本研究单因素分析结果显示，放疗是影响ACC预后的危险因素，多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示其P值接近0.05，因此本研究也将其纳入列线图的构建。最后，本研究建立了包含诊断年龄、TNM分期、原发部位手术、放疗等4个因子的ACC预后列线图。在训练组中，该列线图预测患者3、6个月及1、3年总体生存率的AUC分别为 0.880、0.863、0.859、0.816。同时校准曲线显示，该列线图在训练组、验证组中的预测结果与实际情况均有良好的一致性。值得一提的是，本研究团队还开发了网页版列线图供临床医生使用，使用者在网页中选择相关的临床特征并点击Predict按钮便可轻松计算ACC患者特定时间的总体生存率，为个体化的临床决策提供参考。

综上所述，本研究建立了包含诊断年龄、TNM分期、原发部位手术、放疗等4个因子的ACC预后列线图及网页版，具有较好的准确性和一致性，可为临床预后评估提供参考。但本研究也存在一些局限性：（1）因数据缺失剔除了大量病例，可能导致选择偏倚；（2）SEER数据库未提供全身治疗相关的详细信息，如手术方式、靶向治疗、化疗方案等；（3）该列线图的数据来自于回顾性研究，需要在前瞻性临床试验中进一步验证，但ACC病例在临床上较为罕见，因此前瞻性研究的可行性也需要进一步探讨。