小剂量尿激酶导管内溶栓治疗急性下肢缺血的临床结局研究

张军波， 吕 颖， 马 强， 孟 燕， 刘仲伟， 田红燕

(1西安交通大学第一附属医院周围血管科， 西安 710061； 2陕西省人民医院/西安交通大学第三附属医院心内一科， 西安 710068)

急性下肢肢体缺血是外周动脉疾病中的紧急情况，若不及时处理，则会严重影响肢体存活及患者生命，其截肢率和死亡率可高达17%～25%及7%～21%[1]。导管内溶栓(catheter-directed thrombolysis, CDT)治疗创伤小，相对并发症少，是目前治疗急性下肢缺血的主要手段，但关于导管内使用的溶栓药物的用量暂无明确的指南或共识。国内回顾性研究中，尿激酶每日用量为75～150万U，连续用药4～7 d，其保肢率可达81.4%～90%，但同时因大出血导致死亡达2.3%～4.8%[2-3]。而减少尿激酶的用量，能否达到同样的效果并减少出血并发症有待于进一步研究。本研究通过分析西安交通大学第一附属医院2013年5月-2016年1月收治的急性下肢缺血50例患者，采用小剂量尿激酶进行CDT治疗，观察其治疗效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 病例选择收集2013年5月-2016年1月因急性下肢肢体缺血入住西安交通大学第一附属医院周围血管科的50例患者作为研究对象。按照外周血管疾病诊治跨大西洋多学科专家共识第二版(the trans-Atlantic inter-society consensus，TASC Ⅱ)诊断并按照严重程度分为四型：Ⅰ 肢体可存活：无感觉和肌力改变，超声可探及动静脉血流；Ⅱa 可挽救：轻度威胁，无感觉和肌力改变，超声动脉血流消失，静脉血流存在；Ⅱb 可挽救：严重威胁，有感觉和肌力改变，超声动脉血流消失，静脉血流存在；Ⅲ 不可逆缺血：大块组织死亡，感觉丧失，瘫痪，超声无动静脉血流信号[4]。纳入标准：以下肢肢体缺血的“5P”征(疼痛、肢体脉搏消失、皮温减低、苍白或发绀、运动障碍)等症状入院，经超声多普勒检查诊断为肢体缺血者；发病时间在14 d以内；知情同意后选择介入治疗者。排除标准：有溶栓禁忌证者(有出血素质、活动性出血或出血性疾病的患者)；近2个月内有颅、脊部手术及外伤患者；颅内动脉瘤、动静脉畸形、颅内肿瘤及可以蛛网膜下腔出血者；手术、创伤、分娩后10 d以内的患者；活动性溃疡病及结核病患者；严重高血压患者(血压>200/120 mmHg)患者及对溶栓药物过敏者；对造影剂过敏者；不能平卧24 h以上患者。

1.2 CDT过程手术前期准备完毕后，进行急诊手术。患者取平卧位，常规消毒铺巾。2%利多卡因局麻局部腹股沟区后，Seldinger法穿刺动脉，送猪尾巴导管(Cordis公司，美国)分别于主动脉弓部及降主动脉造影明确主动脉病变。采用猪尾巴导管或者Cobra 导管(Cordis公司，美国)翻山，造影明确栓塞部位和节段后，选择相应侧孔长度的Unifuse溶栓导管(上海美创公司)至血栓内，尽量保证侧孔长度完全覆盖血栓范围，进行导管内溶栓治疗。

1.3 溶栓方案手术中，溶栓导管到位后15 min内向导管内推注负荷量尿激酶25万U(75岁以上或体质量低于50 kg的患者手术中不给负荷量)。导管内通过微量泵以4万U/h的速度继续给药，每天均采用导管内给予尿激酶50万U的方案，共用药3～5 d。尿激酶累计总用量为150～275万U。尿激酶使用的间歇向导管内泵推入低浓度普通肝素盐水(1 000 U加入500 mL生理盐水中)维持导管通畅。同时，每12小时皮下注射1次4 000 U或4 100 U的低分子肝素。对于双下肢均有栓塞的患者，翻山后将溶栓导管送至症状严重的一侧进行CDT，同时经过同侧的短动脉鞘管内缓慢注入尿激酶，双侧剂量均为3万U/h，每日总量为50万U。

1.4 术后观察溶栓期间观察患者症状改善情况、下肢皮温、动脉搏动情况等评估血供，根据病情每天或者隔日进行下肢动脉超声检查，必要时进行血管造影检查。每日监测血常规及凝血指标，防止发生出血及肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，溶栓期间要求纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)不低于1.5 g/L，当FIB低于2.0 g/L时尿激酶减量为25万U/d，当低于1.5 g/L时，停止用药。当下肢症状改善、出现足背动脉或胫后动脉搏动，超声或者血管造影提示血管再通，即可拔管。以下肢症状改善情况、是否需要截肢以及死亡率等情况作为有效性判定标准，以是否存在出血和介入相关并发症作为安全性判定标准。其中，大出血根据国际血栓与止血学会的标准，定义为致死性出血或重要部位或器官(颅内、椎管内、眼内、腹膜后、关节内、心包或肌肉)症状性出血，或出血导致血红蛋白水平下降>2 g/dL，或需输注2单位血制品[5]。

2 结果

2.1 一般资料入选的50例患者中，男性27例，女性23例，年龄27～81岁，发病时间10 h ～ 14 d。在所有急性肢体缺血患者中，病因为心房颤动占64%，均未接受规律的抗凝血治疗；其他原因包括，主动脉血栓(8%)、冠心病左心室血栓(4%)、动脉粥样硬化血栓形成(2%)以及无明显原因的血栓(16%)。本研究中发现，反常栓塞并不少见，共有3例，占6%；在这3例患者中，1例为下肢胫后静脉血栓形成合并卵圆孔未闭，1例有髂股静脉血栓合并房间隔缺损，1例为股静脉血栓合并肺栓塞、卵圆孔未闭，后2例在CDT同时植入了下腔静脉滤器。栓塞部位以股腘动脉为常见。在疾病的缺血严重程度方面，以Ⅱa的患者为主，只有1例Ⅲ期的患者，见表1。

表1 急性下肢缺血患者一般资料比较/例(%)

2.2 技术参数及结果50例患者中，有1例死亡，为截肢后3 d因心脏衰竭死亡，其死亡率为2%；截肢后存活者为3例，截肢率为8%；溶栓后效果不佳建议截肢但放弃治疗者为4例，占8%；仍有间歇疼痛者为4例，占8%；遗留轻度间歇性跛行症状者为13例，占26%；症状完全消失者为25例，占50%。2例遗留症状为下肢中度跛行，2例残留足趾末端少量足趾干性坏疽，不影响行走，未截趾。总保肢率达84%，治疗有效率(轻微跛行+症状完全消失)达76%。在治疗有效的患者中，有3例患者溶栓2 d后效果不佳而转为外科手术取栓；有2例患者溶栓3 d后于股浅动脉残余狭窄处植入支架。患者经导管内小剂量尿激酶溶栓后下肢改善的过程，见图1。

治疗过程中有2例患者发生出血，出血率为4%，均非大出血。其中，1例为皮下小瘀斑，1例为全身多大片瘀斑，血红蛋白无明显下降；无重要脏器出血患者。操作并发症方面，有1例发生穿刺点血肿(2%)，无其他严重介入相关并发症。

2.3 影响保肢率的因素采用Logistic回归分析，分别纳入年龄(是否大于70岁)、发病时间(是否大于72 h)、缺血程度(是否Ⅱb期及以上)、早期介入手术(入院24 h内手术)以及病因(是否房颤引起)等5个因素，可见入院时缺血程度(OR= 45.57，P=0.01)是影响保肢率的因素，缺血分期越重，结局越差。而年龄、发病时间、是否早期手术以及病因对截肢的影响不显著(P>0.05)，见表2。

注：a, 手术前造影，可见腘动脉完全闭塞，膝下血管显影不良；b, 术中，导丝通过后远端有显影；c, 术中给与尿激酶25万U后，可见腘动脉血流线样通过，腓动脉显影；d, 手术后第一天，可见导管位于胫后动脉，胫后动脉及腓动脉显影；e, 术后第二天，可见腘动脉部分充盈缺损,胫后动脉及腓动脉显影良好；f, 术后第三天，可见腘动脉充盈缺损消失，腓动脉显影良好，胫后动脉及胫前动脉也有显影。

图1 急性肢体缺血患者CDT后不同时间的效果图

表2 影响急性肢体缺血保肢率的Logistic回归分析结果

3 讨论

急性肢体缺血最常见的病因为心房颤动导致的心房内血栓形成、脱落，而左室室壁瘤、主动脉或缺血肢体近端的动脉粥样硬化斑块以及附壁血栓相对少见[6]。本研究中急性下肢缺血的病因以心房颤动为主，占64%，而性别方面没有特别差异。同时本研究可以发现，反常栓塞并不少见，占到了6%。反常栓塞是指静脉系统和右心房血栓进入动脉系统，从而引起缺血性卒中和心、肾及外周系统栓塞常见的通路为房间隔缺损、动脉导管未闭以及肺动脉静脉瘘等疾病。因此对于无明显血栓来源的急性动脉栓塞患者，需要筛查静脉系统血栓、上述左向右分流的先天性心脏病及血管畸形等疾病[7]。由于心房颤动可以是阵发性、持续性或者永久性，因此对于无明显病因的患者，也需要继续随访，排除阵发性房颤等原因。急性下肢肢体缺血的治疗包括抗凝血治疗和手术治疗，手术治疗可以选择外科取栓术或Angiojet、Straub、超声辅助溶栓以及单纯导管内溶栓等介入治疗[8]。多个研究证实，导管内溶栓的效果不劣于外科取栓手术。因此，目前的共识是针对处于肢体危险边缘、通过正确的处置仍可挽救肢体的IIa级的患者，介入治疗是治疗的首选；而对于面临即刻的肢体危险、需紧急处置才可挽救肢体的IIb级患者，可以选择介入治疗或者手术取栓；而对于肢体不可逆坏死的III级患者，一致的主张是截肢治疗[4]。然而，最近研究结果表明，2种治疗方案的保肢效果相近，虽然外科手术的切口感染等局部并发症、导管内溶栓的出血并发症相对增加，可对于溶栓效果不佳的患者，仍然可以考虑外科手术取栓治疗[9]。

导管内溶栓可选药物包括尿激酶、阿替普酶。阿替普酶的效果较尿激酶更好，且出血风险小，但由于价格昂贵，很多患者无法负担，因此常用的仍然是尿激酶。目前，国外报道的尿激酶用量远大于国内，国外常用剂量为4 h内24万U/h后继以12万U/h持续用药至48 h[10]。国内不同研究报道的用量分别为，手术中30～100万U，术后75～150万U/24 h，治疗效果的死亡率为6.7%～20%，保肢率为66.7%～80%[11-12]。近期另一项研究报道，82例亚洲急性下肢肢体缺血患者接受CDT溶栓治疗，平均治疗时间为26 h(3～209 h)，保肢率为64%，但导致死亡的大出血率高达6%[13]。本研究采用的较上述研究更小剂量溶栓的方案，保肢率达到了84%。同时在安全性方面，无论在死亡率、大出血率等方面均有优势，这可能与本研究纳入的患者在缺血的严重程度上IIb级以上的较少有关。回归分析的结果提示，患者入院时的病情严重程度是决定保肢率最重要的因素，而年龄、发病时间、是否合并房颤、是否早期手术等因素在本研究中未发现对保肢率存在影响；分析早期手术之所以对保肢率影响不大，可能是因为针对所有急性动脉栓塞患者都尽可能进行急诊手术所致。

目前，各种机械取栓方案已被证实应用于急性动脉栓塞，在血管开通率、溶栓时间等方面都具有明显优势[14]，因此建议在经济允许的情况下，在机械取栓的基础上应用小剂量尿激酶CDT进行治疗，以达到更好的治疗效果。同时应当进一步加强对基层医生的继续教育，加强急性肢体缺血的早期诊断，以达到早期治疗的目标。而针对急性肢体缺血的预防层面，尤其针对病因预防，可着重加强对房颤患者的抗栓治疗教育，以增加患者的依从性[15]。总之，针对急性肢体缺血，采用小剂量尿激酶的CDT治疗方案安全有效，如果结合机械取栓等新技术，可能获得更好的临床疗效，值得临床推广。