米拉贝隆治疗女性腺性膀胱炎合并膀胱过度活动症临床效果及安全性观察

盖钧伟，刘淼，王海峰，李艋，马庆彤，杨世强，马洪顺，王雨舟

1 天津市第一中心医院，天津300191；2 天津市河东区疾病预防控制中心；3 南皮县人民医院；4 南开大学 药物化学生物学国家重点实验室

膀胱过度活动症(OAB)是一种以尿急为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿增多，可伴或不伴急迫性尿失禁[1]。流行病学调查显示，中国50岁以上成年人OAB发病率达11.3%，严重影响患者生活质量[2，3]。腺性膀胱炎是膀胱非肿瘤性炎性病变，女性发病率远超男性。腺性膀胱炎患者出现尿频、尿急等尿路刺激症状时应考虑合并OAB[4,5]，多数患者认为OAB症状严重影响其生活质量且迫切需要有效的治疗。治疗OAB的关键在于抑制膀胱逼尿肌过度活动、增加膀胱容量进而减轻排尿不适症状，口服药物治疗是目前临床中最常用且最易被患者接受的方法。目前，对植物神经药物中抗胆碱能药物治疗OAB的研究较成熟、药物疗效较确切，因此被作为治疗OAB的一线推荐药物，如酒石酸托特罗定[6]。但是，由于患者无法耐受抗胆碱能药物的不良反应如口干、便秘、视物模糊等，常被迫中断治疗[7,8]。因此，寻找不良反应较低、临床耐受性较好的新型植物神经药物倍受关注。米拉贝隆是一种β3肾上腺素能受体激动剂，是临床治疗OAB的新药之一[9，10]，但在国内鲜见报道。本研究选取腺性膀胱炎合并OAB的女性患者共14例，观察米拉贝隆对女性腺性膀胱炎合并OAB的临床疗效和药物安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经天津市第一中心医院医学伦理委员会批准后，选取腺性膀胱炎合并OAB女性患者14例，年龄27～71岁。纳入标准：①腺性膀胱炎经病理确诊；②OAB持续时间>6个月；③泌尿系超声检查提示膀胱内残余尿量<50 mL，用药前3 d排尿日记24 h排尿次数>8次、尿急次数>1次、急迫性尿失禁>1次、尿失禁次数>1次；④均签署知情同意书。排除标准：①压力性尿失禁；②药物或精神因素所致一过性尿失禁或尿崩症；③反复发作的泌尿系感染、泌尿系统结石、间质性膀胱炎、膀胱肿瘤或长期留置尿管；④严重心、肝、肺、肾等重要脏器或免疫系统疾病；⑤定期接受膀胱局部药物灌注。

1.2 治疗方法 实验前3 d患者无任何治疗，以消除个别患者前期其他治疗的影响；3 d后口服酒石酸托特罗定，每天在早餐和晚餐后服用2 mg，共12周；停药3 d以排泄出酒石酸托特罗定及其有效代谢物，改为每天早餐后口服米拉贝隆5 mg，共12周。

1.3 疗效及安全性评价方法 指导患者做排尿日记，主要记录用药前后24 h排尿次数、尿急发作次数、尿失禁发作次数、急迫性尿失禁发作次数和每次排尿量，根据这些指标的变化评价不同药物的疗效。记录患者服药后出现的各种不良反应，分析其与药物的相关性;出现药物相关性严重不良反应无法耐受时,应及时停用药物并给予适当治疗。

2 结果

2.1 用药前后排尿情况比较 与用药前比较，应用酒石酸托特罗定、米拉贝隆后24 h排尿次数、尿急发作次数、尿失禁发作次数、急迫性尿失禁发作次数均减少而每次排尿量增加(P均<0.05)，但应用酒石酸托特罗定、米拉贝隆后二者间各指标差异均无统计学意义。见表1。

表1 应用酒石酸托特罗定或米拉贝隆前后24 h排尿情况比较

注：与用药前比较，*P<0.05。

2.2 药物安全性比较 患者均未出现严重不良反应，应用酒石酸托特罗定过程中均出现不良反应，其中便秘3例、消化不良2例、头痛2例、干眼症3例、干燥症2例、心动过速2例、口干4例，不良反应发生率100%；应用米拉贝隆过程中出现恶心、便秘、心动过速及头晕各1例，不良反应发生率28%。酒石酸托特罗定的不良反应发生率高于米拉贝隆(P<0.05)。

3 讨论

腺性膀胱炎病变多出现在膀胱三角区，病理变化为上皮增生与化生同时存在、膀胱黏膜出现腺性化生形成的腺体结构，可伴有淋巴细胞和浆细胞浸润。该病女性多发，常合并OAB，且发病率与年龄具有相关性。OAB症状如尿频、尿急、夜尿增多及尿失禁严重影响患者的生活、学习和工作，患者常有社交、出行方面的心理负担，易出现如羞愧、焦虑、精神恍惚甚至抑郁等多种负面情绪，严重影响生活质量；OAB除给患者造成心理压力大和精神紧张外，还易引发泌尿系感染、会阴部及附近区域皮肤感染、性功能障碍等多种相关疾病，甚至患者摔倒和骨折的风险也因此而增大。临床上，抗胆碱能药物被用作治疗腺性膀胱炎合并OAB的一线药物且疗效确切，但该物的不良反应较多如口干、便秘、消化不良、干眼症、干燥症等，患者常因无法耐受而停药。

前期研究发现，β3肾上腺素能受体激动剂能通过激活膀胱平滑肌β3肾上腺素能受体的G蛋白和腺苷酸环化酶，提高cAMP水平；而cAMP作为第二信使可激活蛋白激酶A(PKA)，通过改变细胞收缩状态致逼尿肌松弛从而降低膀胱平滑肌张力[11～14]；在膀胱储尿期，在不影响尿道排空压力、不增加残余尿的情况下，β3肾上腺素能受体激动剂则通过松弛膀胱平滑肌、减少膀胱收缩速度，从而降低膀胱内压，增加膀胱容量，延长排尿间隔时间，减少排尿次数[15]。我们的药物临床观察发现，米拉贝隆治疗女性腺性膀胱炎合并OAB时能取得与酒石酸托特罗定类似的疗效，提示米拉贝隆治疗疗效较为确切。此外本研究还发现，米拉贝隆药物不良反应相对较少且更易耐受，极少出现类似口干、视物模糊、认知障碍等抗胆碱能药物的不良反应，少数患者出现的不良反应均可耐受或对症治疗后可耐受。由此我们认为，β3肾上腺素能受体激动剂米拉贝隆治疗女性腺性膀胱炎合并OAB具有不良反应小且轻、耐受性良好及疗效确切等特点。

作为药物治疗OAB的新药物，米拉贝隆在将来有很重要的临床应用价值及很大研究前景。由于米拉贝隆进入中国医疗系统较晚，相对于抗胆碱能类药物而言存在研究不充分等情况，前期研究包括本文均存在样本量较少、研究周期较短等问题和不足。因此，米拉贝隆治疗女性腺性膀胱炎合并OAB的长期疗效以及其与抗胆碱能药物联合应用治疗的具体疗效和安全性等相关问题，仍有待临床进一步研究；争取在保证治疗安全的前提下，最大程度减轻女性腺性膀胱炎患者排尿不适症状、提高其生活质量。此外，米拉贝隆是否具有治疗其他原因如老年男性患者良性前列腺增生所致OAB，其治疗OAB的药物长期有效性和安全性以及耐药情况、药物相互作用等问题，尚需更多相关研究以进一步探讨。