奥美拉唑预防泌尿外科手术老年患者应激性溃疡的效果、安全性评价及机制探讨

胡青林，马文军，刁磊，采有金，王选峰

安徽中医药大学附属滁州中西医结合医院，安徽滁州239000

应激性溃疡(SU)是指机体在遭受严重创伤、患有严重身心疾病等应激因素刺激下发生的食管、胃、十二指肠等部位糜烂、溃疡、出血等，甚至发生穿孔。老年人因机体反应能力下降，外科手术所致SU常无典型症状，以无规律疼痛、食欲不振、消瘦、贫血等为主，容易被忽视；但是，其导致的上消化道出血速度快，失血量多，病死率较高。奥美拉唑是质子泵抑制剂(PPI)，通过抑制H+/K+-ATP酶发挥抑制胃酸分泌的作用，已被广泛用于颅脑、体外循环、腹部、骨科等手术后SU的防治[1～3]。近年研究发现，PPI用于预防SU可增加患者术后肺炎罹患风险，长期服用可导致肾脏疾病，甚至可能增加患者死亡风险[4,5]。同时国内研究发现，注射用PPI在预防性用药的剂量、时间、合理性方面存在误区，可能是其治疗风险发生的原因[6]。本研究为了验证奥美拉唑在泌尿外科手术老年患者中预防SU的作用，严格遵循用药规范，对其临床应用效果和安全性进行评价，并探讨其可能的机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经滁州中西医结合医院医学伦理委员会批准后，选取2018年1月1日～12月31日行泌尿外科手术的患者。纳入标准：①年龄≥60岁；②行泌尿外科手术治疗；③患者和(或)家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①既往有胃、十二指肠溃疡或上消化道出血史；②恶性肿瘤；③应用免疫抑制剂；④严重创伤、感染；⑤入院前1个月有服用PPI及其他抑酸药物；⑥心、肝、肾功能严重受损；⑦有出血倾向或凝血功能不良；⑧对试验中药物成分过敏；⑨患者和(或)家属不能配合诊疗。共纳入老年患者104例，随机分为观察组和对照组各52例。观察组男33例、女19例，年龄(66.3±3.3)岁，病程(5.3±2.1)年；疾病类型及术式：肾结石3例(经皮肾镜取石)，输尿管结石21例(输尿管镜激光碎石10例、体外冲击波碎石11例)，膀胱结石6例(激光碎石)，尿道结石2例(激光碎石)，前列腺增生7例(经尿道前列腺电切术)，前列腺结节3例(经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术)，膀胱肿瘤3例(经尿道膀胱肿瘤电切术)，单纯性肾囊肿3例(腹腔镜肾囊肿去顶减压术)，尿道肉阜3例(尿道肉阜切除术)，输尿管癌1例(腹腔镜半尿路切除术)；对照组男31例、女21例，年龄(66.1±3.2)岁，病程(5.0±2.4)年；疾病类型及术式：肾结石3例(经皮肾镜取石2例、输尿管软镜取石1例)，输尿管结石22例(输尿管镜激光碎石、体外冲击波碎石各11例)，膀胱结石6例(激光碎石)，尿道结石1例(激光碎石)，前列腺增生6例(经尿道前列腺电切术)，前列腺结节3例(经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术)，膀胱肿瘤4例(经尿道膀胱肿瘤电切术)，单纯性肾囊肿2例(腹腔镜肾囊肿去顶减压术)，尿道肉阜3例(尿道肉阜切除术)，肾盂癌1例(腹腔镜半尿路切除术)，压力性尿失禁1例(经阴道经闭孔尿道中段无张力悬吊术)。两组性别、年龄、病程、疾病类型、术式等资料具有可比性。

1.2 预防SU用药方法 两组术后均给予常规治疗，同时对照组静脉滴注法莫替丁氯化钠注射液，20 mg/次，2次/d，间隔12 h；72 h后如无SU症状改为法莫替丁片200 mg口服，2次/d，总疗程7 d。观察组术后除采用各项对症治疗外，同时静脉滴注注射用奥美拉唑，40 mg/次，1～2次/d；用前将10 mL专用溶剂注入冻干粉小瓶内，将上述溶解后的药液加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，15～30 min内滴注完毕；72 h后如无SU症状改为奥美拉唑胶囊20 mg口服，2次/d，总疗程7 d。

1.3 术后SU诊断方法 术后连续观察并评估术后7 d内患者SU发生情况，诊断标准参考《应激性溃疡防治专家建议(2015版)》[7]。如患者治疗期间发生大便隐血阳性、呕吐咖啡样液体或上腹部胀痛、反酸、嗳气等不适症状则诊断为SU，如症状持续无缓解或症状较重者行胃镜检查确诊。

1.4 不良反应观察方法 观察用药过程中出现的不良反应情况，包括肺部感染、头晕、恶心、腹泻、皮疹、肾功能损害等。

1.5 血清学指标检测方法 患者术后即刻及术后3、7 d时采集空腹静脉血，检测血清热休克蛋白70(HSP70)、胃泌素(GAS)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及白细胞介素8(IL-8)水平。HSP70、hs-CRP、IL-8检测采用ELISA法，检测仪器为ELX800型酶标仪(美国伯腾公司)，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。GAS检测采用放射免疫法，检测仪器为ZDJ-4B型放免计数仪(上海雷磁公司)，试剂盒购自天津原子能研究所。所有检测过程严格按照试剂及仪器使用说明书进行。

2 结果

2.1 两组SU发生情况比较 对照组SU发生率为29.8%(12/52)，观察组SU发生率为3.9%(2/52)，观察组SU发生率低于对照组(P<0.05)。

2.2 两组不良反应比较 用药期间，两组均未出现肺部感染及肾功能损伤。观察组出现头晕1例、恶心2例、腹泻1例，不良反应发生率为7.8%；对照组出现头晕3例、恶心1例、皮疹2例，不良反应发生率为11.2%；观察组不良反应发生率低于对照组，但差异尚无统计学意义。

2.3 两组血清HSP70、GAS、hs-CRP、IL-8水平比较 见表1。

表1 两组血清HSP70、GAS、hs-CRP、IL-8水平比较

注：与同组术后比较，*P<0.05；与同组用药3 d比较，#P<0.05；与对照组同时点比较，△P<0.05。

3 讨论

SU防治专家指出，严重颅脑损伤、烧伤、创伤、复杂手术、心理创伤等均为诱发SU的应激源。SU发病与胃黏膜防御功能下降、损伤因子活动水平增高及相关中枢神经介质参与介导有关[8]。因此，增强黏膜保护机制，减少胃酸、胃蛋白酶分泌，降低炎症介质的水平，有助于SU的预防。PPI和H2受体拮抗剂为国内指南SU的预防性推荐用药[9]，本研究通过对泌尿外科手术老年患者预防性应用这两种药物，观察两者临床应用效果和安全性。

奥美拉唑属于PPI，能够抑制胃酸分泌，降低胃液中H+浓度，抑制胃蛋白酶活性，从而发挥胃黏膜的保护作用，是严重创伤、全麻及重大手术术后推荐预防SU的一线药物。在对本组资料分析后发现，泌尿外科手术老年患者术后应用奥美拉唑，SU发生率要明显低于应用法莫替丁的对照患者，提示奥美拉唑对SU具有更好的防治效果。研究认为，SU的发生是在应激状态下多因素作用的结果。近年来研究发现[9,10]，机体在应激状态下的炎症反应，如过氧化物的增加及神经内分泌调节机制改变均参与SU的发生过程。GAS是胃及十二指肠G细胞分泌的多肽类激素，能够促进胃酸的分泌，并能够抑制胃黏膜的血流，增加SU的发生风险[11]。既往单纯抗酸预防SU，抑制胃酸分泌的同时，往往反馈性地导致GAS增高，影响治疗效果。奥美拉唑能够在降低胃液pH值的同时，也能有效地减少GAS的分泌。对两组术后GAS水平比较发现，术后3、7 d时观察组血清GAS水平均低于对照组。HSP70是高度保守基因编码的蛋白，具有分子伴侣作用；其在正常状态下活性较低，但在应激状态下能够被激活[12]。HSP70具有多种生物学活性，在激活时不仅能引起细胞对现有创伤应激的耐受性增加，还能引起细胞对其他形式刺激的耐受，进而发挥细胞保护作用。在胃黏膜应激过程中，HSP70能够通过稳定胃黏膜细胞的内部结构、调节胃黏膜NO水平，改善胃黏膜血流状态，从而发挥胃黏膜的保护作用[13]。因此，奥美拉唑对HSP70的表达具有直接上调作用，可能是其预防SU的机制之一。既往有研究表明，脂质过氧化和炎症因子也参与SU的发生发展。本研究结果发现，观察组血清IL-8水平在术后3、7 d均低于同时点对照组。IL-8是单核细胞产生的炎症细胞因子，能够介导炎症反应引起组织损伤；同时，IL-8对中性粒细胞等炎症细胞具有趋化和激活作用，诱导炎症反应的加重，引起组织的损伤。在机体应激过程中，IL-8表达是引起组织损伤的原因之一[14,15]。hs-CRP为非特异性的炎症标志分子，能够反映机体的炎症反应的状态和严重程度。本研究结果提示，奥美拉唑能够减轻手术创伤后机体的严重应激反应状态，这可能与其对胃黏膜的保护作用有关。

综上所述，注射用奥美拉唑用于泌尿外科手术老年患者，可以降低GAS、炎症因子水平，减少胃酸刺激，增加胃黏膜保护性蛋白HSP70水平，从而降低术后SU的发生率，改善患者临床症状，且不良反应小，临床应用较为安全。