拉帕替尼纳米给药系统研究进展

黄东纬，高 山

（1.金华职业技术学院，浙江 金华 321007；2.浙江九旭药业有限公司，浙江 金华 321007）

乳腺癌是女性肿瘤死亡的最主要原因之一，晚期及转移乳腺癌治疗效果较差。拉帕替尼是酪氨酸激酶受体HER2和EGFR的小分子抑制剂，用于晚期或者转移性乳腺癌患者的治疗，但是，由于拉帕替尼的口服生物利用度较低、水溶性差及血浆蛋白结合较强等缺陷，临床应用受到限制，目前拉帕替尼只作为口服片剂应用，而且需要大剂量口服[1]。

纳米载药系统具有尺寸小、靶向、缓释、可体内降解等多项优点，有望解决传统给药系统所面临的水溶性差、生物利用度低及靶向性差等问题，纳米载药系统主要包括纳米粒，纳米胶束，纳米囊，纳米脂质体等[2]。本文对拉帕替尼纳米载药系统研究进行了综述，为拉帕替尼的给药系统研究提供一定参考。

1 纳米粒

拉帕替尼血浆蛋白结合率比较高，Wan等[3]制备了拉帕替尼血清白蛋白纳米冻干制剂，粒径约140 nm，与游离药物相比，拉帕替尼血浆蛋白纳米颗粒能更好抑制肿瘤生长。该纳米粒血浆消除半衰期更长，绝对生物利用度是拉帕替尼片剂的8.08倍。Zhang等[4]构建了拉帕替尼结合脂蛋白纳米颗粒，以拉帕替尼-白蛋白为核心，外层由卵黄卵磷脂构成，纳米粒基本呈球形，粒径约62.1 nm，纳米粒通过网格蛋白介导的内吞和胞饮进入细胞。

高分子聚合物常用作纳米载药材料，Mobasseri等[5]利用硫酸右旋糖酐和壳聚糖制备包封拉帕替尼的纳米粒，在氯化钙等作用下交联聚合得到载药纳米粒，该纳米粒稳定且具有pH依赖的双相药物释放特性。

拉帕替尼包埋于核-壳结构纳米载体内，利用外壳亲水性增加溶解性而提高生物利用度。Gao等[6]制备了具有疏水核和亲水壳的核-壳纳米粒，拉帕替尼包裹在核心，水溶性提高到10 mg/mL。动物实验显示，该纳米粒在胶质瘤中的富集浓度更高，该纳米粒可以作为一种有效的靶向胶质瘤的递送载体。

2 纳米囊

拉帕替尼能抑制腺苷三磷酸结合转运蛋白的功能，Vergara等[7]将紫杉醇与拉帕替尼结联合纳米给药。以壳聚糖(聚阳离子)和海藻酸(聚阴离子)作为囊材，通过超声制成三层包膜紫杉醇/(壳聚糖/海藻酸)，粒径约为250 nm，以OVCAR-3细胞评价该纳米囊的抗肿瘤活性，与游离紫杉醇、拉帕替尼相比，该纳米囊对肿瘤细胞生长有明显的抑制作用。

3 聚合物胶束

据报道，拉帕替尼不仅能抑制HER2阳性的乳腺癌生长，还能有效提高其对紫杉醇的敏感性，Wei等[8]制备载有拉帕替尼和紫杉醇的纳米胶束，通过两者的协同作用提高癌症治疗效果。首先将拉帕替尼与聚乳酸-聚乙二醇共嵌段键合得聚合物，采用薄膜水化法制备了载有紫杉醇的聚合物胶束，该胶束的平均粒径为25.80±0.47 nm，载药量为14.82±2.16%，该联合药物纳米胶束相比单一药物的纳米胶束的抗肿瘤活性要强。

Dehghan等[10]通过两亲嵌段聚合物泊洛沙姆F127作为载体制备纳米胶束来递送紫杉醇和拉帕替尼，胶束粒径约64.81nm，紫杉醇和拉帕替尼的包封率分别为68.3%和70.1%，这种联合胶束对T-47D的抗肿瘤活性更强。泊洛沙姆F127复合胶束可以作为纳米载体系统。

4 其 他

还有其他纳米给药系统被研究用来递送拉帕替尼，脂质体也是常用的疏水性药物递送载体，Celia等[10]制备了负载拉帕替尼稳定的脂质/胆固醇/PEG脂质体，通过皮下植入持续释放药物，负载拉帕替尼的纳米脂质体平均直径为115 nm，经皮给药后通过共聚焦显微镜和增殖实验证实该脂质体在BT-474细胞上的内化，抗癌活性也较游离药物高。

5 结 论

晚期及转移的乳腺癌患者的治疗效果较差，拉帕替尼用于晚期及转移的乳腺癌患者的治疗，治疗效果良好；但其缺陷也较明显，通过纳米给药系统递送拉帕替尼有望改善拉帕替尼水溶性差、血浆蛋白结合高等缺陷，纳米制剂还有对肿瘤组织的主动和被动靶向潜力。综上，纳米给药系统有可能成为拉帕替尼递送工具而应用临床。