急性食管胃底静脉曲张破裂出血行急诊经颈静脉肝内门体分流术后发生肝性脑病的危险因素分析

姚运海， 罗 艳， 朱京乐， 甘建和， 赵卫峰

1 苏州大学附属第一医院 感染科/肝病ICU， 江苏 苏州 215006；2 湖南省妇幼保健院 医务部， 长沙 410007

肝硬化失代偿主要临床表现为肝功能减退和门静脉高压所致的并发症[1-2]。其中食管胃底静脉曲张破裂出血是当肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)达到12 mm Hg后发生的严重且致死性的并发症，具有高发病率、高病死率的特点[3]。经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)近年来广泛应用于门静脉高压相关性并发症的治疗，较胃镜下治疗及药物治疗防止再出血方面具有优势[4]，但是由于包括术后肝性脑病(HE)在内的一些严重不良事件不可预测性，其在各大指南中，一直作为挽救性治疗手段。本研究旨在通过术前可及性临床资料回顾性探索急性食管胃底静脉曲张破裂出血早期TIPS术后HE发生的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2013年1月-2018年12月在苏州大学附属第一医院因失代偿期肝硬化伴急性食管胃底静脉曲张破裂出血接受内镜或者药物治疗失败，72 h内行覆膜支架TIPS治疗的患者为研究对象。入院常规收集患者TIPS术前的临床资料及TIPS过程中的临床指标。入选标准：符合中华外科学分会门静脉高压症学组制定的《肝硬化门静脉高压症食管胃底静脉曲张破裂出血的诊治共识(2015版)》[5]，且所有入组患者均于术前12～24 h内电子胃镜检查明确诊断为食管胃底静脉曲张破裂出血。排除标准：资料不完整的病例、术前诊断为肝衰竭、胃十二指肠溃疡出血、消化道恶性肿瘤性出血、不明原因的消化道出血及其他经胃镜排除的非门静脉高压性出血等。本研究经苏州大学附属第一医院伦理委员会批准实施(伦审批第156号)，所有检测均获得患者家属知情同意。

1.2 分组 对纳入的肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血患者追踪随访24周，排除资料不完整病例及失访者。根据术后发生HE情况分为HE组和非HE组。HE诊断标准符合2018年中华医学会肝病学分会制定的《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[6]，HE的分级参考West-Haven HE分级标准[7]。

1.3 治疗方法 TIPS治疗的目标及术前术后治疗方案：HVPG较基线水平下降至少20%或者下降至12 mm Hg以下[3,8]，根据此目标选择6～12 mm支架建立通路(支架选择均为e-PTFE-腹膜支架，因8 mm支架既能有效预防再出血发生，同时可降低术后HE发生，故为首选；个别通过术中测定门静脉压力梯度选择使用6、10或12 mm支架。其中予以8 mm支架者86例，占92.47%)。术后所有患者均需卧床心电监护24 h，常规护肝、预防HE等治疗。术后抗凝方案由皮下低分子肝素注射逐步过渡至口服利伐沙班片，患者依从性良好，且按医嘱服药，定期随访。术后HE预防方案按照《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[6]进行：所有患者术后均接受预防感染、通畅肠道防止肠道菌群失调、维持内环境和电解质稳定、补充白蛋白及门冬氨酸鸟氨酸等治疗。

1.4 数据收集 收集患者术前临床资料，包括性别、年龄、病因、合并症，血生化指标包括WBC、PLT、红细胞比积(Hct)、TBil、AST、Alb、血清肌酐(SCr)、PT等，根据实测值分别计算每位患者的MELD评分，记录TIPS支架植入前测得的肝静脉锲压与游离压差值计算所得HVPG值。

2 结果

2.1 一般资料 共入组食管胃底静脉曲张患者93例，一般资料详见表1，其中HE组36例，非HE组57例，HE发生率为38.71%。接受TIPS治疗前两组的MELD评分、HVPG比较差异有统计学意义(P<0.05)，其余各指标差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

2.2 HE诊断及分级 36例HE组患者中0～1级17例(47.222%)，2级9例(25.000%)，3级6例(16.667%)，4级4例(11.111%)。

2.3 TIPS术后HE的影响因素 将两组性别(男=0，女=1)、年龄、WBC、PLT、Hct、TBil、AST、Alb、SCr、PT、MELD评分、HVPG进行比较，单因素分析结果显示年龄、PT、MELD评分、HVPG差异均有统计学意义(P值均<0.1)(表2)。进一步多因素logistic回归分析结果显示MELD评分、HVPG是肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血TIPS术后发生HE的危险因素(P值均<0.05)(表3)。

表1 患者接受TIPS支架植入前的一般资料

表2 logistic单因素分析

注：OR，比值比；95%CI，95%可信区间。

表3 logistic多因素分析

3 讨论

TIPS是肝静脉及门静脉主要分支之间的人工分流通道，广泛用于治疗门静脉高压相关并发症[7,9]。食管胃底静脉曲张破裂出血是门静脉高压严重且致命的并发症，TIPS通过快速降低门静脉压力，对治疗急性静脉曲张破裂出血有益[10]。与内镜下硬化、套扎相比，TIPS可降低再出血率，但并不能提高生存率，并且在1～2.5年内增加包括HE在内的并发症发生率，因此，不建议将TIPS作为食管胃底静脉曲张破裂出血的首选治疗方法[4,11]。

HE为TIPS术后的主要并发症之一，一直受到广泛关注。本研究共纳入93例肝硬化急性食管胃底静脉曲张破裂出血内镜或者药物治疗失败，并在72 h内行覆膜支架TIPS治疗的患者，分析TIPS术后HE危险因素。术后HE发生率为38.710%，以0～1级为主，占总HE 的47.222%，致死性HE(3～4级)10例，占总HE的27.778%，发生率与既往研究[8,12]相似。Abraldes等[13]研究显示TIPS术后短期明显HE发生率为25%～45%，常规降血氨、通畅大便、改善肠道微生态等治疗HE很快得以缓解[8]，但是术后数月内由于脑神经细胞不能适应肠源性毒素影响，术后HE发生率可能更高，甚至超过40%[14-15]，主要发生机制为TIPS术后门体分流增加，内毒素等含氮代谢产物未经肝脏代谢而直接进入体循环，对血脑屏障产生破坏作用，进而引起中枢神经系统功能紊乱[16]。既往报道[17]对TIPS术后严重且难治性HE，选择限制支架内分流，甚至肝移植治疗。本研究统计了接受TIPS治疗术后24周的HE发生率，临床明显HE发生率不在少数，其中2例行肝移植治疗，1例行支架内封堵术，3例因反复严重HE而放弃治疗，其他4例经过内科综合治疗好转。

MELD评分可对短期、中期病死率进行有效的预测，且其评价指标获得简单、客观、易于计算，在慢性肝病患者肝功能储备及预后的评分系统中，MELD评分对终末期肝病患者TIPS术后的病死率具备良好的预测能力[18]。本研究通过对比术前资料发现，两组患者术前MELD评分、HVPG有明显差异(P值均<0.05)，进一步单因素及多因素logistic回归分析显示，MELD评分及HVPG是TIPS术后发生HE的危险因素。对不同病因、不同病情的肝硬化患者3个月、半年、1年的生存率进行了大规模的统计分析，证实MELD评分对终末期肝病患者生存率的预测是有效的[19-20]，多因素分析显示Child-Pugh评分及术前隐性HE均与术后HE呈独立相关[21]。既往研究[3]显示HVPG对肝硬化分期、相关并发症治疗预后均有指导意义，严重门静脉高压者，尤其是已出现食管胃底静脉曲张破裂出血，处于失代偿期，HVPG是预测失代偿期肝硬化患者长期病死率的良好指标[22]。研究[23]显示，当HVPG下降至12 mm Hg或者较基线至少下降20%后，可显著降低门静脉高压性出血发生。有研究[24]显示TIPS术后门静脉压力梯度下降60%是术后HE发生的预测指标，TIPS术后门静脉压应该高于5 mm Hg，若低于此值，会增加HE发生率[25]。故而推测TIPS术后发生HE患者，患者肝功能储备已严重下降，当支架植入分流发生后，为达到治疗目的，HVPG越高，肝脏储备功能越差，HE发生风险也越高，预后亦越差。

综上所述，失代偿期肝硬化合并食管胃底静脉曲张是常见并发症，也是严重并发症，TIPS是一种有效且广泛使用的食管胃底静脉曲张破裂出血挽救性治疗方法，HE是术后常见的并发症，该术后并发症预测一直是难点和重点，本研究中发现MELD评分及HVPG均是良好的预测指标，为临床术前优选患者提供帮助。