E-cadherin在消化系统常见恶性肿瘤中作用机制的研究进展

梁家玮，郭海峰

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院甲状腺乳腺血管外科，黑龙江 牡丹江 157011)

随着生活、饮食习惯以及环境等多方面因素的作用，食管癌、胃癌、肝癌以及大肠癌成为当今消化系统中最为常见的恶性肿瘤，它们的发病率和死亡率在近些年来仍然呈现出上升的趋势，仅次于肺癌、乳腺癌[1]。即便在消化系统肿瘤的诊断和治疗方面我们取得了进展，但手术治疗仍然是其最好的治疗手段。同时，由于对消化系统恶性肿瘤的早期发现和诊断存在难度，绝大多数患者就诊时病情已步入中晚期，预后差和易复发仍然是我们需要攻克的难题。所以，积极对消化系统恶性肿瘤的发生、发展、浸润以及转移的机制进行探索，寻找合理有效的手段进行诊断、治疗以及预后的评估是我们当前所面临的挑战。上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是肿瘤浸润和转移过程中的重要细胞事件。肿瘤细胞在受到微环境刺激后，上皮细胞的特性和行为受到抑制而失去黏附能力变得更加灵活，使其不只是具有迁移和浸润的能力同时还具有干细胞的特性，促进肿瘤的发展和复发,肿瘤细胞在浸润和转移前存在EMT现象已经在多个研究中被证实[2]。有趣的是，EMT是一个可逆的过程，与其相反的间质-上皮转化(MET)可在其它刺激的引导下使已间质化的细胞恢复成具有上皮特性的细胞。在EMT过程中，存在着与E-cadherin表达下调以及神经钙黏蛋白(N-cadherin)表达上调相关的“钙黏蛋白转换”现象。E-cadherin是I型经典钙粘蛋白家族的成员，E-cadherin表达的下调能引起上皮细胞之间的黏附性降低，使失去极性的正常上皮细胞转化为非极性的间充质细胞。在发生上述变化时上皮细胞内的骨架蛋白也会随之发生改变，由无侵袭性的良性性状转变为具有侵袭性的恶性性状[3]。目前已有研究表明，E-cadherin表达的下调与很多恶性肿瘤的发生发展存在着密切的关系，例如大肠癌[4]、胃癌[5]等。

1 E-cadherin 的生理结构及功能

1977年Takeichi等在中国仓鼠V79细胞中发现钙黏蛋白是参与Ca2+依赖性黏附机制的细胞表面分子,钙黏蛋白超家族由钙黏蛋白、原钙黏蛋白以及钙黏蛋白相关蛋白组成，经典钙黏蛋白是单跨膜钙黏蛋白，具有5个胞外钙黏蛋白重复结构域[6]。E-cadherin是由定位于染色体16q22.1的CDH1基因编码的5种I型经典钙黏蛋白之一，具有16个外显子以及15个内含子，成熟的E-cadherin大小为120 kDa，分为胞内和胞外两个结构域。其细胞外结构域具有使细胞之间黏附的作用，但其胞内结构域可通过与各种连环蛋白(α、β、P120)结合实现与肌动蛋白细胞骨架的连接并接到下游信号效应，包括Hippo,Wnt,TGFβ,NF-κB以及其它的生长因子信号转导途径[7]。当CDH1基因发生突变以及启动子甲基化、16q22.1染色体区基因缺如以及E-cadherin转录发生异常时，E-cadherin的表达就会出现异常。通过多项对其与恶性肿瘤的研究发现，E-cadherin具有抑癌作用，在缺乏E-cadherin的癌细胞中使其重新表达后，肿瘤的进展和转移受到了抑制[8]。

2 E-cadherin在常见消化系统肿瘤中的研究进展

2.1 E-cadherin在食管癌中的研究进展食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率仍在逐年升高。有专家指出，E-cadherin的表达与食管癌细胞的分化程度呈正相关，E-cadherin表达越高，食管癌分化程度及其预后越好，表达降低或缺失者其病理分化及预后较差。Lu等通过研究发现E-cadherin可在LINP1的影响下出现表达上调以抑制食管癌的EMT进程以及其侵袭和转移[9]。此外，Zhai 等提出E-cadherin的表达与淋巴结转移呈负相关趋势，E-cadherin在存在淋巴结转移的食管癌组织中表达降低[10]，但Luo等却通过实验得出了E-cadherin在转移的淋巴结中的表达强于原发肿瘤的结果[11]。除了Ca2+外，β-catenin同样参与了E-cadherin黏附功能的调节，当β-catenin的合成和功能出现问题时，E-cadherin在介导细胞黏附功能上会出现明显变化，肿瘤细胞的转移和侵袭性会显著增强。但Ishiguro等却认为癌组织中β-catenin的表达与食管癌的预后不存在相关性，当E-cadherin和β-catenin协同作用时才会影响到食管癌的预后[12]。因此，人们对E-cadherin的表达在食管癌的发展和预后等方面的作用存在争议，其具体作用及机制有待于进一步探究。

2.2 E-cadherin在胃癌中的研究进展胃癌的发生和发展是一个多种因素共同作用的结果。据推测，到2030年全球胃癌死亡率将从所有死亡原因中的第15位上升到第10位。由于E-cadherin在细胞中起着重要的作用，并且通过其相关的信号通路调节胃黏膜上皮细胞，因此E-cadherin的失活对于胃癌的发生和发展甚是重要。E-cadherin表达降低或丧失会致使细胞进入EMT，转化为更加具有侵袭性和低分化状态，多数研究者认为E-cadherin有可能会成为治疗胃癌的有效靶点。许多研究报道过E-cadherin与胃癌分级、分期的关系，提示胃癌患者的不良预后。Yuan等通过研究证实敲低CMTM3可通STAT3/Twist1/EMT信号通路抑制E-cadherin表达致使胃癌细胞发生EMT引起胃癌转移[13]。虽然E-cadherin的低表达或缺失与胃癌的病理以及肿瘤细胞侵袭力的相关性存在差异，但多数研究证实E-cadherin的变化与肿瘤细胞的侵袭力以及预后差相关。据研究，在胃癌形成的过程中，E-cadherin是一种抑癌基因，与散在型及遗传型胃癌的发生、发展存在相关性，并且E-cadherin遗传种系发生突变是遗传性弥漫性胃癌发生的重要因素[14]。另外有研究通过对胃炎、胃溃疡及胃癌患者进行血清学、快速尿素酶实验及组织学诊断，发现胃癌组血清中可溶性E-cadherin明显增加，同时幽门螺旋杆菌阳性患的血清中可溶性E-cadherin表达显著多于阴性者，其可能是优于CA19-9和CEA的胃癌标志物。总之，E-cadherin在诊断、治疗以及评估胃癌预后上具有广阔的空间。

2.3 E-cadherin在肝癌中的研究进展肝癌是人类中最常见的第五大恶性肿瘤，并且是第二大癌症死亡的原因，其中中国的肝癌病例和死亡约占一半。根据现有研究，E-cadherin在肝癌的侵袭以及转移中起到重要的作用。Maeda等通过实验证实肝癌细胞中的E-cadherin丢失会诱导EMT，E-cadherin在维持体内稳态及抑制肝癌发生起着关键的作用[15]。同时根据现有的研究，我们发现E-cadherin可被Wnt/β-catenin、LPA/PI3K/AKT/mTOR等多种信号通路调节，参与到肝癌的发生、发展中，也为肝癌的靶向治疗提供一种全新途径。此外Chen等的Meta分析建议E-cadherin表达水平的降低与肝癌患者的预后不良直接相关，其可作为肝癌患者预后的潜在标志物[16]。Tang等则在研究中发现如果将肝癌细胞中的LncRNA Hotair敲低会导致E-cadherin表达增加进而改善索拉菲尼对肝癌的治疗效果[17]。因此，通过调控E-cadherin的表达可能会对肝癌细胞的EMT及肝癌的发展出现抑制并改善化疗耐药，为肝癌化疗耐药性的研究提供了新思路。

2.4 E-cadherin在大肠癌中的研究进展EMT与大肠癌的发生、发展及预后的关系密切，而E-cadherin是EMT的特征性分子，其在大肠癌细胞中的表达降低或缺失与大肠癌的浸润、转移存在显著相关。Niknami等研究证实，E-cadherin作为EMT的标志物在大肠癌中的表达随癌症进展而降低，且在大肠癌淋巴结转移患者及肝转移患者的E-cadherin表达也明显降低[18]。同时多数研究表明E-cadherin的表达与大肠癌预后关系密切，如He等通过Meta分析证实E-cadherin低表达与大肠癌总生存率低有关[19]，但目前其在预后中的价值还无统一定论。此外，Ahmed等通过研究发现PRP4激酶结构域可通过降低E-cadherin表达引起胃癌细胞发生EMT从而产生耐药性[20]。综合各项研究的结果我们可推测E-cadherin的表达在大肠癌的临床病理诊断中可能有利于判断患者病变恶性程度及早期淋巴结转移的检测，为临床诊断及治疗提供参考价值，同时为大肠癌化疗耐药的相关研究提供了新思路。

3 总结

目前，E-cadherin表达与肿瘤细胞的关系引起医学界的广泛重视，在对多种肿瘤细胞的研究中发现E-cadherin的表达与肿瘤的发生发展存在密切关联，以E-cadherin为治疗方向可能会成为抑制和诊治肿瘤的全新方向。因此，我们应积极探索E-cadherin在肿瘤细胞中的作用以及E-cadherin表达降低所引起对化疗耐药和放疗耐受研的机制，研究对应的靶向治疗，选择合理的诊治方案，必将有助于肿瘤患者的临床治疗。我们在对E-cadherin在肿瘤中作用的研究已经取得了巨大进展，在肿瘤发展、转移的各个方面中鲜为人知的积极作用也已浮出水面，但在E-cadherin表达失控是怎样致使肿瘤发展和转移的方面还没有统一的答案。根据现有的研究，E-cadherin能参与多种信号通路的调节和被调节，但这些作用是同时进行还是存在连锁反应、是否有抑制的方法亟待解决。尽管我们一直在进步，但仍需继续学习和探索解E-cadherin的作用机制，根据患者个体情况对其表达进行控制和纠正，阻止肿瘤的发展以及复发，更加科学的评估肿瘤患者的预后。