辅助生殖技术异位妊娠特点及高危因素分析

李春梅 万盈璐 张小青

人类辅助生殖技术(ART)是指通过辅助手段使生殖障碍夫妇妊娠的医疗技术，包括体外受精-胚胎移植(IVF-ET)、人工授精(AI)两大类及其衍生技术，使生殖障碍夫妇孕育后代成为现实[1]。但临床观察发现，ART技术异位妊娠(EP)发病率较自然妊娠高出2～5倍，ART 后 EP高达4%～10%，因此,如何预防ART 后 EP也成为妇产科及生殖科的重要研究方向[2]。ART 后 EP发生机制及原因较多且复杂，目前国内相关报道主要集中在流行病学调查方面，包括EP 史、输卵管因素性不孕等，缺少对照组研究及多因素分析。本研究探讨ART后EP 特点及高危因素，以期制定针对性干预措施进行EP预防，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入标准：于我院行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)或卵母细胞单精子注射 (ICSI)的不孕症患者；男方精子检查正常；均无染色体异常；胚胎移植4周及以上进行阴道B超检查：在宫颈、子宫体腔外、宫角处发现孕囊者或宫内宫外同时观察到孕囊者均可诊断为EP；对照组孕期检查各时间段孕囊均位于子宫腔内。排除标准：未成功妊娠；生化妊娠；相关病历资料不完整。最终纳入2015年6月至2018年6月我院收治的100例ART后EP患者作为观察组，随机选择同期行ART后正常妊娠的100例孕产妇作为对照组。

1.2 方法 均采用常规取卵法，在人绒促性素(HCG)注射34 h后由阴道B 超辅助引导取卵，经3～6 d的体外培养，受精方式分为ICSI、IVF-ET技术两种；术后注射黄体酮或HCG进行黄体支持治疗；移植2 周后进行尿HCG检测，HCG阳性者继续进行黄体支持。移植后4周行阴道超声检查,若发现孕囊、卵黄囊及心脏搏动者则可诊断为临床妊娠，随访期阴道B超检查在宫颈、子宫体腔外、宫角处发现孕囊者或宫内宫外同时观察到孕囊者均诊断为EP[3]。统计两组不孕类型、输卵管手术史、人工流产史、盆腔输卵管因素不孕、HCG日子宫内膜厚度、年龄、HCG日子宫内膜形态、胚胎移植个数、HCG日孕酮 (P )、黄体生成素 (LH)、雌二醇(E2)水平、EP史、受精方式等，组间先进行单因素分析，差异具有统计学意义的项目再纳入多因素logistic回归分析。

1.3 统计学处理 采用SPSS 21.00统计学软件，计量资料比较采用两独立样本t检验，计数资料比较采用两独立样本χ2检验，影响ART后 EP的因素采用多因素logistic回归分析。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 ART后 EP特点及单因素分析 100例ART后EP中输卵管妊娠88例,宫内外同时妊娠8例，宫角2例,宫颈妊娠2例；两组不孕类型、输卵管手术史、人工流产史、盆腔输卵管因素不孕、HCG日子宫内膜厚度、年龄比较差异具有统计学意义(P<0.05)，两组HCG日子宫内膜形态、胚胎移植个数HCG日孕酮、LH、E2水平、EP史、受精方式比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 ART后 EP单因素分析

2.2 变量赋值表(表2)

表2 变量赋值表

2.3 影响ART后 EP多因素logistic回归分析 多因素logistic回归分析结果显示，输卵管手术史、人工流产史、盆腔输卵管因素不孕、HCG日子宫内膜厚度是ART后 EP的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 ART后 EP多因素logistic回归分析

3 讨 论

随着辅助生殖技术的进步与推广，以IVF-ET、ICSI为主的ART技术使大量存在生殖障碍的夫妇孕育子女得以实现，但随着运用该技术的患者基数不断扩大，其常见并发症EP发生率也日益上升。1975 年全球首例 IVF-ET便是以EP作为妊娠结局，EP不仅导致ART失败，手术干预出现额外创伤，严重者甚至造成孕妇死亡，对患者生命健康及生活质量带来严重威胁[4]。相关流行病学调查表明，自然受孕EP发生率不到2%,而ART后的EP发病率达到4%～10%，同时较自然妊娠ART后还会出现宫颈、宫角、宫内外妊娠等少见种类，本研究调查100例ART后EP发现，除输卵管妊娠占比88%外，宫内外同时妊娠，宫角、宫颈妊娠分别为8%、2%、2%，与既往研究结果一致[5]。这也对EP的临床诊治工作造成极大困难。因此，要想降低ART后的EP发生率，除了规范ART各项操作外，寻找其发生的危险因素对采取针对性干预措施具有十分重要的意义[6]。

本研究结果显示，有输卵管手术史是无手术史者EP风险的2.531倍，这一结果与陈默[7]报道大致相符。输卵管手术史存在不同程度的输卵管病理变化，在胚胎移植过程中，虽然是直接将胚胎放入子宫腔，但胚胎会在移植3～5 d后种植，该过程中胚胎有游走到输卵管的可能。移植胚胎时对子宫刺激引起收缩，子宫内膜出现一定的蠕动波，植入子宫腔的胚胎也有可能受挤压到达输卵管内。输卵管手术操作后造成管壁的纤毛上皮功能异常，难以及时将进入输卵管内的胚胎迁移至宫腔内，而输卵管结构也适宜胚胎种植，并能够表达“种植窗”期相关特异分子，进而造成胚胎于输卵管内种植[8]。因此对于有输卵管手术史的患者，一方面需要严格查明疾病史及手术史，另一方面，进行严格的影像检查后，可以通过结扎异常输卵管以降低ART后 EP 风险，但这一观点还需要进一步的临床试验进行证明。另一独立危险因素与输卵管手术史影响ART后 EP 风险机制大致相似，即盆腔输卵管因素不孕。胚胎植入也包含一定的炎症反应过程，一方面内膜容受性建立期间促炎信号属于必备条件之一；另一方面，胚胎旁促炎因子分泌后作用于子宫内膜，使胚胎侵袭、黏附等植入早期相关蛋白表达水平增加。盆腔输卵管在炎症损伤时也导致大量促炎信号释放，由此途径分泌的炎症因子对胚胎种植可能产生不良诱导作用，进而发生异位妊娠[9]。因此,对于该类患者在进行ART前务必注意其炎症的控制，以降低由以上途径引起的EP出现。

子宫内膜厚度不仅是预测ART胚胎着床的重要观察项目，在对自然妊娠时流产、异位妊娠的预测中也具有十分重要的意义[10]。本研究结果显示，HCG日子宫内膜厚度是ART后EP的独立危险因素，有观点认为，HCG日子宫内膜厚度<7 mm、>18 mm时ART妊娠成功率几乎为0,其主要原因在于适宜的子宫内膜厚度能够提供给胚胎充足的吸附能力以及营养供应，而即使达到7 mm这一子宫内膜“最低”胚胎种植厚度，若厚度偏低仍可能因子宫内膜对胚胎吸附能力减弱以及营养供给不充分使之进入输卵管或宫角、宫颈等出现EP[11]。对于HCG日子宫内膜厚度过低者，可以先进行胚胎冷冻，待内膜厚度增加后进行冷冻胚胎移植，以增加妊娠成功率，同时降低EP风险。人工流产会不同程度损伤子宫内膜，或引起宫腔粘连、感染等，不利于子宫内胚胎着床，严重者导致胚胎游离至输卵管而出现EP。但也有研究不认为其是ART后EP的独立危险因素，认为人工流产可能是影响子宫内膜厚度的混杂因素，而对EP不造成独立影响[12]。

综上所述，ART后 EP危险因素众多，包括输卵管手术、人工流产史、盆腔输卵管因素不孕以及HCG日子宫内膜厚度等，可针对EP高危患者开展针对性干预措施,以降低EP发生风险。