儿童热性惊厥的常见呼吸道病原分析

林碧云， 施晓容， 林 希， 吴 斌， 陈素清

热性惊厥是儿童最常见的神经系统疾病之一，是一种与年龄相关的、可能与神经系统发育不成熟及遗传易感性有关的疾病。不同地区的热性惊厥发病率不同，中国的发病率为0.5%～1.5%，北美为2.2%～2.3%，日本为8.8%[1]。丹麦的一项基于双胞胎的研究表明[2]，发生热性惊厥的遗传因素占70%，而环境因素包括病原体感染占热性惊厥的30%。我国的一项大样本队列研究表明，儿童再次发生热性惊厥的危险因素包括发病年龄小、复杂型发作、有热性惊厥家族史，提示个体易感性是热性惊厥的重要病因[3]。

呼吸道病原体感染是热性惊厥最常见的诱因。既往研究表明，至少有40%的热性惊厥患儿有呼吸道病原体感染[4]。本研究拟探讨呼吸道病原感染与热性惊厥发生的潜在联系，了解不同呼吸道病原诱发热性惊厥的临床特征，以指导临床中热性惊厥的预防、病情评估及治疗。

1 对象与方法

1.1对象 收集2017年1月—2019年12月于笔者医院住院的热性惊厥患儿249例，其中男性163例，女性86例。热性惊厥的诊断应满足2011年美国儿科学会(AAP)的标准[5]：一次热程中(肛温≥38.5 ℃，腋温≥38 ℃)出现惊厥，无中枢神经系统感染证据及导致惊厥的其他原因，既往也没有无热性惊厥史。根据临床特征，将热性惊厥分为单纯性热性惊厥和复杂性热性惊厥[6]。

1.2病原学检测 所有患儿在入院后采用呼吸道病原学检查方法。

1.2.1咽拭子病原抗原学检测 通过一次性无菌采痰器经口腔插入7～8 cm取得咽部分泌物，新鲜制成测试液，采用胶体金法进行抗原检测[包括甲型流感病毒(influenza A virus, Flu-A)和乙型流感病毒(influenza B virus, Flu-B)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、腺病毒(adenovirus，AV)及肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)]。

1.2.2血清呼吸道病原体IgM抗体检测 抽取静脉血1～2 mL，分离血清，测定不同呼吸道病原的IgM抗体[包括Flu-A、Flu-B、RSV、AV、副流感病毒(parainfluenza virus，PIV)、MP、肺炎衣原体(chlamydia pneumoniae，CPN)、嗜肺军团菌(legionella pneumophila，LP)]。

鼻咽部分泌物病原抗原检测可以早期快速进行病原学的诊断，但其敏感性为25%～75%，且与采样技术直接相关；由于不同呼吸道病原血清IgM抗体产生的时间不同，因此，对热性惊厥患儿入院时起病≤3 d者，进行咽拭子病原抗原检测；若入院时起病>3 d，或≤3 d但咽拭子病原抗原监测阴性但高度怀疑呼吸道病原感染者，则进行血清呼吸道病毒IgM抗体检测。

1.3临床资料收集 记录所有患儿的临床特点，尤其是惊厥特点，包括发热起始至惊厥出现的时间、惊厥时体温、惊厥持续时间、惊厥次数、惊厥发作形式等。追问所有病例的既往史、出生史(包括出生时体质量、分娩方式)、惊厥家族史等。所有患儿均在入院时行血常规、血生化及血氨等检测，排除电解质失衡或代谢性疾病；行头颅影像学检查排除颅内占位性疾病、脑发育异常及脑血管病等。入院后对疑有中枢神经系统感染的患儿行脑脊液检查，排除颅内感染。

1.4统计学处理 采用SPSS 22.0软件处理数据，采用非配对t检验和χ2检验对连续变量和分类变量进行比较，采用单因素分析进行统计，以95%可信区间计算不同呼吸道病原感染导致热性惊厥的再发风险。P<0.05为差别具有统计学意义。

2 结 果

2.1基本信息 249例患儿的年龄为(1.5～60)月，婴儿期(0～1岁)10例，幼儿期(1～3岁)131例，学龄前期(4～7岁)108例。135例首次发病，114例既往有热性惊厥病史；单纯性热性惊厥157例，复杂性热性惊厥92例；61例为有惊厥家族史；58例未检出呼吸道病原，84例检出1种病原，80例检出2种病原，22例检出3种病原，5例检出4种病原。

2.2呼吸道病原学分析 249例热性惊厥完成呼吸道病原学检测，阳性检出率为76.7%(191/249)(表1)。Flu-A阳性和阴性的热性惊厥患儿的月龄分别为(38.86±15.93)月和(30.75±14.45)月，差别有统计学意义(P<0.05)；Flu-B阳性和阴性的热性惊厥患儿月龄分别为(35.55±14.71)月和(30.85±15.65)月，差别有统计学意义(P<0.05)。其他所检测呼吸道病原的阳性患儿和阴性发生热性惊厥的年龄比较，差别无统计学意义(P>0.05)。

复杂型热性惊厥中Flu-A的检出率(42.4%)比单纯性热性惊厥(22.9%)高，差别有统计学意义(P<0.05)，Flu-A感染对发生复杂型热性惊厥的OR值为1.707(1.25，2.33)。而其他所检测病原在单纯型热性惊厥和复杂型热性惊厥中的检出率比较，差别无统计学意义(P>0.05)。

对非首次发作的热性惊厥病例的呼吸道病原学进行进一步分析表明，是否再次发生热性惊厥与感染呼吸道病原的种类无明显关系，各病原对再发热性惊厥的OR值比较，差别均无统计学意义(P>0.05)。

表1 常见呼吸道病原在儿童热性惊厥中的分布特点

部分热性惊厥患儿检出1种以上的呼吸道病原，检出1，2，3，4种呼吸道病原的比例分别是43.98%(84/191)，41.88%(80/191)，11.52%(22/191)和2.62%(5/191)。χ2检验结果显示，呼吸道病原检出数量与热性惊厥临床特点(包括再次发作、临床发作类型、有无家族史)的差别均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

本研究对是否存在热性惊厥家族史的患儿检测的呼吸道病原结果进行χ2检验(表3)，结果显示，未在有热性惊厥家族史患儿中检测出CPN及RSV，而Flu-A、Flu-B、PIV、MP、LP及AV在有家族史和无家族史的热性惊厥患儿中的阳性率分别为：29.5%vs30.3%，54.1%vs48.4%，4.9%vs10.1%，34.4%vs30.9%，1.6%vs4.3%和4.9%vs5.9%，差别无统计学意义(均P>0.05)。

表2 呼吸道病原检出种类与热性惊厥临床特点的关系

表3 常见呼吸道病原感染与热性惊厥家族史的关系

不同呼吸道病原的好发年龄不同(表4)。Flu-A，Flu-B，PIV及MP在婴儿期的检出率分别为10%(1/10)，10%(1/10)，10%(1/10)和20%(2/10)，在幼儿期的检出率分别为26.7%(35/131)，47.3%(62/131)，6%(9/131)和33.6%(44/131)，在学龄前期的检出率分别为36.1%(39/108)，56.5%(61/108)，11.1%(12/108)和30.5%(33/108)，各年龄组的检出率差别无统计学意义(P>0.05)，而各年龄组CPN、LP、RSV、AV的检出率均较低。

3 讨 论

热性惊厥是儿童最常见的神经系统疾病之一，呼吸道病原感染是热性惊厥的最常见诱因。关于呼吸道病原感染与热性惊厥的相关性，一直是临床研究的热点。美国的一项临床研究表明，人类第6病毒(human herpesvirus 6，HHV-6)是导致热性惊厥的最常见病毒，该研究在约1/3的热性惊厥患儿分离出HHV-6[7]。另一项欧洲热性惊厥儿童队列研究中，HHV、AV、RSV、疱疹病毒、巨细胞病毒的检出率分别为35%，14%，11%，9%及3%[8]。而亚洲人群热性惊厥的呼吸道病原学研究与欧美国家有所不同。一项香港的研究表明，Flu-A较其他呼吸道病原与热性惊厥有更高的相关性，流感病毒在热性惊厥患儿中的检出率为17.6%[9]；另一项对照研究表明，在热性惊厥中的检出率最高的呼吸道病原分别为Flu-A(20%)、PIV(12%)和AV(9%)，而所研究病原对再发热性惊厥的OR值均无统计学意义[10]。土耳其一项多中心研究表明，82.7%的热性惊厥儿童中检测出≥1种病毒感染，其中流感病毒是检出率最高的病毒；58.3%的热性惊厥儿童中检测出≥2种病毒感染；Flu-B是首次发作热性惊厥中最常见的病毒，而RSV在单纯性热性惊厥中更为常见[11]。

本研究中，76.7%的热性惊厥儿童中至少检测出1种以上呼吸道病原，检出率最高的病原分别为Flu-B，MP及Flu-A，其中Flu-A感染更易导致复杂型热性惊厥的发生。本研究还表明，呼吸道病原的种类与热性惊厥的复发无明显的相关性。因此，开展流感疫苗接种，可能降低流感的发病率，进而降低儿童热性惊厥的风险。

表4 不同年龄组热性惊厥患儿的呼吸道病原检出结果

遗传背景是热性惊厥发病的重要因素。本研究结果表明，呼吸道病原的阳性率在是否有热性惊厥家族史的患儿中的差别尚无统计学意义。不同呼吸道病原的好发年龄有所不同，本研究中不同呼吸道病原在热性惊厥患儿各年龄组间的检出率与其在儿童人群中的分布情况基本一致，但各年龄组间呼吸道病原的检出率差别无统计学意义，而不同病原在各年龄组导致热性惊厥的发作类型差别也无统计学意义。

由于本研究为单中心研究，存在病例数及地域分布的局限性，应扩大样本量，进一步研究遗传背景、年龄、病原分布在热性惊厥中的关系。

儿童呼吸道感染的病原谱逐年发生改变，尤其是流感病毒易发生抗原性变异，包括抗原移位和抗原漂移，可导致流感发生季节性(冬季)流行和在局部地区(温带)爆发。因此，我国呼吸道病原与热性惊厥发生的年龄、类型、预后等潜在联系值得临床进一步探讨。