不同剂量地西他滨治疗MDS的疗效及毒副反应评价

董 颖 张 雄 古茂群 曾权祥

广东省茂名市人民医院血液内科，广东茂名 525000

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种以血细胞减少、骨髓造血功能异常、白血病高风险向转化为特点，临床症状表现为不同程度出血、感染、贫血的血液系统恶性疾病[1]。MDS发病机制尚不明确，研究表明MDS发生发展与DNA高度甲基化密切相关，逆转DNA甲基化、抑制肿瘤细胞增殖、恢复抑癌基因活性是治疗此病的关键[2]。地西他滨是一种人工合成具有较强去甲基化效用的胞嘧啶核苷类药物，其可降低DNA甲基化程度、引起肿瘤细胞凋亡促进其分化为正常细胞，是临床治疗MDS常用药物[3]。地西他滨治疗MDS疗效较好，但毒副作用较大，因此选择合适的用药量达到更好的治疗效果、降低毒副反应是临床研究重点。本研究选取60例MDS患者，分别给予常规剂量与低剂量地西他滨治疗，比较两种治疗方案临床疗效及毒副反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2015年8月～2019年1月收治的MDS患者60例，按照随机数字表法分为常规剂量组与低剂量组，每组30例。常规剂量组中男21例，女9例；年龄34～71岁，平均（52.5±5.4）岁；病程1～2.5个月，平均（1.19±0.18）个月；IPSS危险度分层：中危-Ⅰ14例，中危-Ⅱ13例，高危3例；分型：难治性血细胞减少伴单系病态造血（RCUD）6例，难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD）5例，难治性贫血伴原始细胞增多-Ⅰ（RAEB-Ⅰ）11例，难治性贫血伴原始细胞增多-Ⅱ（RAEB-II）8例；低剂量组中男23例，女7例；年龄37～69岁，平均（51.4±5.1）岁；病程1 ～ 3个月，平均（1.32±0.21）个月；IPSS危险度分层：中危-Ⅰ12例，中危-Ⅱ14例，高危4例；分型：RCUD 5例， RCMD 8例，RAEB - Ⅰ12例，RAEB-Ⅱ5例。两组一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：（1）所有纳入患者符合诊断标准2012年中华医学会血液学分会制定的骨髓增生异常综合征临床诊断标准[4]，均为原发性，经血液学、细胞形态学检查确诊，IPSS危险度分层[5]为中高危型，MDS分型均符合年世界卫生组织造血组织与淋巴组织肿瘤分型标准[6]；（2）年龄18～80岁，均为初次发病，初次采用地西他滨治疗，病历资料完整；（3）预计存活时间不低于3个月；（4）本研经医院伦理委员会审查批准，患者自愿签署知情同意书。

排除标准：（1）合并严重心、肝、肾等脏器功能不全及其他免疫性相关性疾病；（2）妊娠期或哺乳期妇女；（3）对地西他滨过敏者；（4）精神异常、痴呆、严重脑病者；（5）合并恶性肿瘤、凝血功能障碍、严重贫血、严重营养不良、严重感染者；（6）伴有其他严重血液疾病或既往有急性髓性白血病史者；（7）近1个月已采取其他药物或治疗方式治疗MDS。

1.2 方法

所有患者均给予地西他滨（江苏正大天晴药业股份有限公司，H20120067；规格：25mg）+三氧化二砷（北京双鹭药业股份有限公司，H20080664，5mg）（0.16mg/m2）（qd，d1 ～ 7）+阿糖胞苷（15mg/m2）（q12h，d1 ～ 7），常规剂量组给药地西他滨剂量20mg/m2，低剂量组给药地西他滨剂量15mg/m2，两组均采取静脉滴注，1次/d，连续给药5d，（1±0.15）h内输注完毕，4周为1个治疗周期，两组均至少治疗2个周期。两组治疗期间均给与止吐、保肝、护胃对症支持治疗，预防性使用抗感染药物。每个治疗周期开始前行血常规、肝肾功能、骨髓活检、骨髓细胞学检查，若治疗期间患者出现体温＞38.5℃、皮肤黏膜及消化道出血现象可给予对症处理后适当延长后续用药时间。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效 每2个治疗周期结束后根据血常规、骨髓细胞学、骨髓活检检查结果评估治疗效果，参考MDS2006年IWG疗效标准[7]，治疗结果为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、骨髓完全缓解（mCR）、血液学改善（HI）、进展（PD）、稳定（SD），治疗总有效率=（CR+PR+mCR+HI）例数/总例数×100%。

1.3.2 血常规各项指标检测方法 患者早晨空腹状态下静脉采血2mL，采用美国贝克曼库尔特LH750全自动细胞分析仪检测血红蛋白、中性粒细胞、血小板水平。

1.3.3 支持治疗情况 两组治疗期间红细胞及血小板成分血输注情况。

1.3.4 毒副反应 毒副反应参考WHO化疗药物毒性分级标准[8]，分级0～4级，包括血液学毒副反应及非血液学毒副反应，血液学毒副反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等，非血液学毒副反应包括胃肠道反应、肝肾功能损伤、发热、感染等。

1.4 统计学方法

采用SPSS18.0统计学软件对采集数据进行数据分析，计数资料用率表示，采用χ2检验，计量资料采用（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗有效率比较

低剂量组治疗总有效率为40.00%与常规剂量组的33.33%比较，差异无统计学意义（χ2=0.287，P=0.592），见表1。

表1 两组治疗有效率比较

表2 两组治疗前后血常规各项指标比较（ ± s）

表2 两组治疗前后血常规各项指标比较（ ± s）

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表4 两组血液学毒副反应发生情况比较[n（%）]

表5 两组非血液学毒副反应发生情况比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后血常规各项指标比较

两组治疗前及治疗后血红蛋白、中性粒细胞、血小板水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 两组支持治疗情况比较

低剂量组治疗期间红细胞输注量、血小板输注量均低于常规剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组支持治疗情况比较（± s，U）

表3 两组支持治疗情况比较（± s，U）

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2.4 两组血液学毒副反应发生情况比较

低剂量组3～4级中性粒细胞减少、3～4级血小板减少、3～4级贫血发生率均低于常规剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05），所有发生3～4级中性粒细胞减少、3～4级血小板减少、3～4级贫血患者均给予对应支持治疗，严重者给予输血治疗，见表4。

2.5 两组非血液学毒副反应发生情况比较

低剂量组出血、发热、感染发生率均低于常规剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05），发生出血、发热、感染均给予对症治疗后好转，见表5。

3 讨论

MDS是一组骨髓造血干细胞异质性克隆性疾病，多发于中老年患者，其治疗以抑制骨髓衰竭、减少并发症及避免高风险向急性髓系白血病转化为主。地西他滨为临床常用的DNA甲基化转移酶抑制剂，其可降低细胞DNA高甲基化，恢复抑癌基因重新表达，适用于治疗中高危MDS，但其高剂量用药具有细胞毒作用，因此在治疗前期较易发生骨髓抑制、感染、皮肤黏膜及消化道出血、胃肠道反应等毒副反应[9]。近年来，不少研究表明降低地西他滨使用量可达到同样的治疗效果，但毒副反应更低[10]。

本研究中，两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明降低地西他滨用药剂量可达到常规剂量同样的治疗效果。本研究中，低剂量组血液学毒副反应发生率，红细胞输注量、血小板输注量均低于常规剂量组（P＜0.05），说明低剂量地西他滨可降低血液学毒副反应，减少输血量。美国食品药品管理局批准地西他滨标准用药剂量为20mg/m2，多数患者治疗第1～3周期会出现不同程度血液学毒副反应，影响治疗及预后效果，并且此剂量长期应用可延长骨髓造血及血细胞恢复时间[11]。研究表明应用更低剂量地西他滨可实现表观遗传学改变，抑制异常肿瘤细胞克隆，诱导血小板巨核细胞生成，缩短粒细胞缺乏过程，增加造血速度，但不会对正常原始细胞、祖细胞及内皮细胞造成影响，相比于高剂量地西他滨用药可降低血液学毒副反应，减少输血治疗率，降低红细胞及血小板输注量[12]。孙淑香等[13]研究表明地西他滨低剂量给药可降低骨髓抑制发生率，减少患者输血依赖，与本研究基本一致。

由于三氧化二砷和小剂量阿糖胞苷骨髓抑制作用较轻，因此本研究比较不同剂量地西他滨治疗MDS的毒副作用，低剂量组治疗后出血、发热、感染发生率均低于常规剂量组（P＜0.05），地西他滨具有细胞毒性及骨髓抑制作用，治疗期间中性粒细胞减少可增加感染发生率，感染及粒细胞减少会引起发热，血小板减少可增加出血风险。骆休等[14]研究认为降低地西他滨用药量可减少骨髓造血系统细胞毒性，增加血小板生成量，增强机体免疫应答。王萌等[15]研究表明低剂量地西他滨治疗MDS可明显降低非血液学不良反应，增加患者耐受性。

综上所述，低剂量与常规剂量地西他滨治疗MDS均具有较好的疗效，降低地西他滨用药剂量可明显减少血液学及非血液血药物毒副反应，减少红细胞及血小板输注量。