血糖波动对急性冠脉综合征患者近期主要心血管不良事件的预测价值

饶楚炳

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）是临床上常见的严重心血管疾病[1]，包括不稳定心绞痛（UA）、ST段抬高心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）等。ACS是发达国家死亡的主要原因，也是威胁人类健康的超级杀手[2]。ACS临床表现差异较大，仅通过心肌标志物和心电图排除ACS而出院回家的患者依然有3%～5%发生心肌梗死（MI）[3]。对于急诊科而言，早期预测ACS患者发生心血管不良事件（major cardiovascular adverse events, MACE）的风险，及时准确地筛查高危患者至关重要。有证据表明[4,5]血糖波动对冠状动脉的影响甚至超过慢性持续性高血糖，无论是否合并有糖尿病，血糖波动与心血管疾病的发生密切相关。流行病学调查显示[6]，血糖波动可以作为冠状动脉疾病进展的标志之一。但是迄今为止，依然不清楚血糖波动是否与ACS近期MACE有关。因此，本研究前瞻性收集医院急诊收治的ACS患者，通过动态监测患者血糖变化，旨在观察血糖波动对ACS近期（30 d）MACE的预测价值。

资料与方法

1 一般资料 研究经本医院伦理委员会审核批准，前瞻性收集2016年7月～2018年3月医院收治的247例ACS患者作为研究对象。纳入标准：①入组时经血管造影术确诊为冠状动脉综合征；②年龄≥18周岁；③符合2016年ACC/AHA指南推荐的ACS诊断指标[7]；④患者就诊前24 h出现明显的临床症状；⑤患者自愿参与本研究，签署知情同意书。排除标准：①慢性阻塞性肺疾病合并肺部感染；②既往行冠状动脉旁路（搭桥）手术；③胃溃疡或胃肠出血史；④慢性或急性肾功能损伤；⑤入组前30 d内有脑中风发作史；⑥甲状腺功能亢进史；⑦非器质性心脏病、恶性肿瘤或预计生存时间＜1个月。

2 方法

2.1 临床资料收集：入院时充分与患者或家属沟通，详细了解患者病史，并完成各项体格检查，记录患者性别、年龄、吸烟史、既往病史（高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症）。入院后采用全球急性冠状动脉事件注册危险（GRACE）评分系统[8]对患者危险情况进行评价，GRACE评分由8个不同的变量组成，包括心率、收缩压、血肌酐、心肌标志物、ST段异常、入院时心脏停搏、Killip分级等，评分越高，患者心血管事件风险越高。

2.2 实验室指标检测：患者入组后抽取血液样本，检测空腹血糖、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、脑钠肽（BNT）、C-反应蛋白（CRP）等实验室指标。

2.3 超声心动图检查：患者入院第2天行超声心动图检查，采用美国惠普公司77020AC彩色多普勒超声心动仪，患者取左侧卧位，测量左心室舒张末内径（LVEDD）；检测心尖四腔心切面，测量左心室射血分数（LVEF），所有指标均由同一医师平行测量3次，取平均值。

2.4 血糖检查：患者入院12 h内开始连续血糖监测，检测仪器为美敦力动态血糖监测仪（CGMS GOLD）。操作方法：将探头植入患者腹部皮下，每隔5 min记录1次血糖水平，全天共监测288个血糖值。将记录的血糖值导入电脑，按照24 h内全部血糖值计算平均血糖标准差（s）和平均血糖波动幅度（MAGE）。

2.5 随访：所有患者根据血管造影术结果给予对症治疗，包括药物干预（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂、阿司匹林、氯吡格雷、降血脂药和降糖药）、经皮冠状动脉介入术（PCI）、冠状动脉旁路移植术等。随访并登记患者30 d内主要心血管不良事件（心肌梗死、房颤、心脏骤停、脑卒中、心源性休克、血运重建、全因死亡）发生情况。

3 统计学处理 应用SPSS 21.0和Medcalc 16.2软件进行数据和图表处理。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（ ±s）表示，计量资料比较采用t检验。计数资料以率或频率表示，计数资料比较采用χ2检验或Fishers确切概率法。利用Logistic回归分析30 d内发生MACE的独立危险因素。根据血糖SD绘制受试者工作曲线（ROC）曲线，并根据最大约登指数确定最佳临界值。绘制ACS患者发生MACE的Kaplan-Meier曲线，组间生存率比较采用Log-rank法。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 MACE组和非MACE组的一般临床资料比较 247例ACS患者30 d内发生MACE共计28例（11.3%），包括全因死亡5例、再次心肌梗死3例、脑卒中4例、靶血管再次血运重建6例、房颤10例。MACE组三支病变发生率、入院时GRACE评分明显高于非MACE组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者性别、年龄、吸烟、基础疾病（糖尿病、高血压、高脂血症）等临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2 MACE组和非MACE组的生化和超声指标比较 与非MACE组比较，MACE组LVEDD、空腹血糖、BNP、CRP、血糖SD和MAGE明显升高，LVEF降低，差异有统计学意义（P均＜0.05），见表2。

3 ACS患者30 d发生MACE的危险因素分析 将单因素分析中具有统计学差异的变量，包括三支病变、GRACE评分、BNP、CRP、血糖SD、MAGE作为自变量，30 d内发生MACE作为因变量，进行Logistic多因素回归分析，结果显示三支病变、GRACE评分、BNP、CRP、血糖SD、MAGE均是ACS患者30 d发生MACE的独立危险因素（P均＜0.05），见表3。

4 血糖波动对30 d发生MACE的预测价值 ROC曲线分析显示，血糖SD预测MACE的曲线下面积（AUC）为0.883（95CI∶0.836～0.920, P＜0.000 1），最佳临界值为2.07 mmol/L，敏感性为82.1%，特异性为79.5%，见图1。

5 随访终点的Kaplan-Meier曲线分析 以血糖SD最佳临界值（2.07 mmol/L）为标准将患者分为血糖高波动组（＞2.07 mmol/L）和血糖低波动组（＜2.07 mmol/L），生存分析显示，血糖高波动组30 d内MACE累积概率明显高于血糖低波动组（Log-rank χ2=4.917, P=0.027），见图2。

讨 论

ACS是临床上常见的急危重症，其1年死亡率约为15%，5年累积死亡率高达20%[9]。调查显示[10]，尽管氯吡格雷等药物的广泛使用降低了心血管事件的复合终点，但是ACS住院死亡率和长期死亡率并未得到明显改善。虽然大规模多中心注册研究验证了GRACE评分对ACS的预测价值，但是GRACE评分在使用的方便性、评估的准确性等方面仍然存在一定局限性[11]。因此，找到客观反映ACS预后的指标，并利用其筛选MACE发生风险，对指导临床治疗和改善预后具有重要意义。

表1 MACE组和非MACE组一般临床资料比较

表2 MACE组和非MACE组生化和超声指标比较

表3 ACS患者30 d发生MACE的Logistic多因素回归分析结果

图1 血糖SD预测MACE的ROC曲线

图2 ACS患者30 d内发生MACE累积危险函数

临床研究显示[12]，超过60%的ACS患者伴有糖代谢异常，积极控制血糖有利于改善心血管疾病的预后。研究证实[13]，糖化血红蛋白降低1%，2型糖尿病患者发生急性心血管事件的危险性降低10%。进一步研究发现，血糖波动比稳定高血糖对心血管疾病的影响更大。Mita等[14]报道称餐后血糖波动可以加速载脂蛋白E缺陷小鼠内皮细胞的黏附，进而加重动脉硬化程度。Kasuya等[15]等认为血糖波动可能通过ROS诱导细胞发生氧化应激，启动炎症反应加剧血管内皮损伤，最终加速动脉硬化的进程。本研究发现，ACS患者中MACE组GRACE评分和血糖波动程度（血糖SD）均明显高于非MACE组，说明血糖波动和GRACE评分均与MACE发生有关。黄宗银[16]报道称重症心力衰竭患者GRACE评分与血糖水平和血糖波动呈正相关，均是6个月发生MACE的独立危险因素。本研究也发现，血糖SD、MAGE是ACS患者30 d发生MACE的独立危险因素，提示血糖波动与患者住院期间发生不良心血管事件有关。Kurl等[17]观察发现，冠心病患者发生心血管风险主要集中于日间，并进一步提出，日间血糖波动大，而夜间血糖漂移较为温和，导致日间血糖波动对冠状动脉的氧化应激作用明显大于夜间。

穆东亮等[18]研究了STEMI患者PCI术后血糖波动与心血管事件的关系，结果发现间歇性高血糖患者30 d主要不良心脑血管事件（MACCE）发生率明显高于血糖正常者，故认为血糖波动对预测近期MACCE有实用价值。本研究利用ROC曲线分析血糖SD对ACS近期MACE的预测效能，结果显示血糖SD预测近期MACE的AUC为0.883，说明血糖SD有良好的预测价值。Xia等[19]也证实，血糖波动＞2 mmol/L即可认为是MACE的高危人群，本研究计算的血糖SD临界值为2.07 mmol/L时，两者较接近，说明对于ACS患者，若入院时24 h血糖波动＞2 mmol/L应视为高危风险人群，对于此类患者应密切观察并积极处理；若持续血糖波动幅度较大，即使出院后仍不能掉以轻心，需要后期加强随访。Teraguchi等[20]报道称血糖波动不仅会加重血管内皮的氧化应激反应，还会影响急性心肌梗死患者心室重构和心肌细胞修复，这亦是患者不良预后的主要诱因。本研究生存分析显示，血糖高波动组30 d内MACE发生概率明显增加，进一步证实血糖波动与ACS近期发生MACE密切相关。

综上所述，血糖波动是ACS近期发生MACE的独立危险因素和预测因子，临床上应高度重视血糖波动＞2 mmol/L的患者；并及时干预可能有助于改善ACS患者预后。但本研究样本量偏少、随访时间短，且仅进行了单中心观察，尚需要扩大样本量和多中心研究，以验证结果的可靠性和预测临界值。