食管癌调强放射治疗结合Ir192高剂量率后装治疗的疗效及安全性研究

胡望远 唐梦君 丁叔波 胡金飞 程杭

食管癌在我国是常见病，多发病。我国食管癌80%以上为鳞状细胞癌。放射治疗是中晚期食管癌尤其是颈、胸上段食管癌有效的、首选的治疗方法。尽管放射治疗技术不断改进，但食管癌放射治疗疗效仍不理想。据文献报道，食管癌单纯放射治疗5年生存率约为10%左右，因局部未控或复发而失败的达60%～80%[1-3]。因此，如何提高局部控制率，减少局部复发，是提高食管癌疗效的关键。近年来放射物理学和放射生物学的快速发展推动了放射治疗临床进步，当今食管癌的放射治疗已从最初的单凭放疗科医生经验与影像学资料的常规放射治疗向着与计算机系统、放射治疗计划软件密切结合的适形/调强放射治疗发展。越来越多的研究发现了三维适形放射治疗/调强放射治疗在食管癌治疗中的优势[4]，即在给予靶区高剂量照射的同时可以更好地保护周围的脊髓、肺等重要器官，以保证肿瘤靶体积和正常组织均达到理想剂量分布。但调强放射治疗使用的是高能射线，穿透力强，提高靶区剂量必然也提高正常组织剂量，只不过部分避开敏感的正常组织而已。因此调强放射治疗靶区剂量的提高也受到正常组织限量的限制。高剂量率后装治疗因其特有的放射物理特性，可以进一步提高食管癌靶区剂量而不增加食管周围正常组织剂量，成为食管癌调强放射治疗的有效补充。我们对其安全性及疗效进行了研究，报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 本院放疗科2010至2017年共收治食管癌根治性放射治疗患者232例，其中有完整随访资料的216例，失访16例，失访率6.9%，主要失访原因为患者手机号码记录错误或变更，16例中含3例后装治疗患者。216例中，男184例，女32例；年龄41～88岁，平均67岁；鳞癌206例，占95.4%。80岁以上及拒绝化疗者不予化疗，共42例；其他患者至少予以化疗1个疗程，TP（紫杉醇：海口市制药厂；顺铂：江苏豪森药业）方案化疗60例，PF（顺铂：江苏豪森药业；5-FU：天津金耀药业）方案化疗62例，替吉奥（山东鲁南制药）单药化疗52例。216例分为调强放射治疗组（对照组）156例，调强放射治疗结合Ir192高剂量率后装治疗组（研究组）60例，两组间性别、年龄、AJCC分期及化疗方案差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。该研究方案经本院伦理委员会批准，入组患者均签署放化疗知情同意书。

1.2 纳入标准 （1）功能状态评分（performance status，PS）≤2 分；（2）均经病理证实；（3）无严重心、肺、肝、肾疾病者及骨髓无明显抑制者。

1.3 设备和方法

1.3.1 设备 西门子加速器PREMUS PLUS，西门子双排螺旋模拟CT SOMATOM Spirit，CMS计划系统，北京科霖众后装系统。

1.3.2 方法 （1）对照组患者采用仰卧位，体膜固定，CT增强模拟扫描，勾画靶区，设计放射治疗计划，计划合格复位后行加速器治疗。放射治疗剂量为60Gy/30F。（2）研究组患者外照射方法同对照组，放射治疗19F后行胸部增强CT检查，对于病变长度＜6cm，肿瘤直径＜2cm，食管外淋巴结基本消退且同意签署知情同意书的患者行后装治疗。根据肿瘤位于食管的不同位置选择不同的施源器（可以是导尿管或胃管，管外径≥6mm），施源器放置妥当固定后插入施源导管，施源导管内再插入定位钢丝，然后进行模拟CT检查，将扫描图像传送到后装计划系统进行后装计划设计，参考点距源1～1.2cm（以有效剂量覆盖全部肿瘤为准），剂量5Gy/次，共3次，后装治疗穿插在外照射期间进行，后装的当天不做外照射，做后装患者外照射剂量为54Gy/27F。

1.4 疗效评价 本研究主要终点为总生存时间（overall survival，OS），次要终点为放射治疗不良反应。OS根据电话随访结果，放射治疗不良反应根据电子病历记载，主要评价3级以上放射性食管炎及放射性肺炎。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件，两组总生存率比较采用log-rank检验，不良反应比较采用χ2检验。采用Cox比例风险回归模型对影响患者预后的因素进行多因素分析。

2 结果

2.1 两组总生存率比较 对照组和研究组1、3、5年总生存率分别为69%、31%、13%及83%、52%、27%，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组的总生存率优于对照组（图1）。

2.2 两组不良反应比较 见表2。

由表2可见，两组3级以上放射性食管炎和3级以上放射性肺炎发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 Cox比例风险回归模型多因素分析 见表3。

由表3可见，性别和是否结合Ir192高剂量率后装治疗是食管癌患者OS的影响因素（均P＜0.05）。

3 讨论

食管癌为我国高发难治性肿瘤，在癌症死亡原因中列第4位。放射治疗是食管癌最重要的治疗方法，目前学界对食管癌治疗的研究重点主要放在：同步放化疗、术前放射治疗、术后放射治疗以及为解决进食问题进行的姑息放射治疗[1-5]。这些研究至今对食管癌的疗效未取得突破性进展。调强放射治疗虽然提高了疗效，降低了不良反应，但结果仍不能令人满意。Ir192高剂量率后装治疗具备特有的放射物理特性，且食管的管状结构决了食管癌是理想的进行后装治疗的病种。它的特点是可以给肿瘤局部很高的放射剂量而周围正常组织却剂量很低（正常组织不良反应很低），但由于Ir192的射线照射距离很短，有效距离一般在2cm以内，而食管癌的肿块的直径往往超过4cm，加之食管癌多数伴有淋巴结转移，决定了食管癌的放射治疗需要以外照射为基础。

表1 两组患者性别、年龄、AJCC分期及化疗方案比较（例）

图1 两组总生存率比较

表2 两组不良反应比较[例（%）]

表3 Cox比例风险回归模型多因素分析

食管癌调强放射治疗结合Ir192高剂量率后装治疗能进一步提高肿瘤剂量而降低外照射剂量。这样的计划设计没有延长患者治疗时间也没有增加治疗费用，但可增加肿瘤剂量降低外照射剂量，等效生物剂量可以增加14Gy（即肿瘤部位等效生物剂量为74Gy）。我们希望通过放射治疗方法的优化达到提高肿瘤疗效、降低放射治疗不良反应的目的。虽然食管癌根治性调强放射治疗亦可采取局部同期加量技术来提高肿瘤剂量降低正常组织剂量，但因调强放射治疗采用的是高能X线，局部加量的范围内同样提高了正常组织剂量。本研究采用Ir192高剂量率后装加量可使局部肿瘤剂量进一步提高，同时因减少了外照射6Gy/3F而降低了正常组织剂量。

食管癌放射治疗的不良反应主要有放射性食管炎和放射性肺炎，其发生率与剂量直接相关。其中放射性肺炎为主要不良反应，治疗难度较大，对患者后期生活质量影响较大。放射性食管炎多为急性黏膜炎症反应，放射治疗结束后恢复较快，对患者生活质量影响相对较小。食管癌调强放射治疗结合Ir192高剂量率后装治疗因能进一步提高肿瘤剂量而降低外照射剂量，理论上能提高肿瘤控制率，降低放射性肺炎发生率，但可能增加放射性食管炎发生率。本研究未发现两组在3级以上放射性食管炎及放射性肺炎发生率上有统计学差异，可能是由于本组样本量不够大，剂量差异不够大及后装加量的高剂量范围集中于肿瘤区域等因素有关。

本研究有别于以往食管癌后装治疗主要体现在以下4个方面：（1）有选择地进行后装治疗。以往的研究外照射结合后装治疗大多能取得一定的疗效，主要体现在病灶较小，长度＜5cm的患者能取得较好的效果，但他们的研究均未事先设定限制条件。我们希望通过选择病例进一步提高疗效。（2）强调放射治疗的作用。以往的研究大多在普通放射治疗甚至是Co60的基础上进行，近年来发展起来的调强放射治疗能对靶区实行精确照射。其在提高疗效降低放射治疗不良反应方面已有一定进步，因此选择调强放射治疗作为基础外照射能保证患者取得最佳疗效。（3）实施精确的模拟CT定位技术。以往研究大多在造影检查或CT检查的基础上估计病灶两端相对于门齿的距离后就实行后装治疗，必然会带来较大的误差。本研究全部病例在放置施源器后实行模拟CT定位，然后将图像传到后装计划系统进行计划设计，必然会提高计划的精确程度，为良好的治疗效果打下基础。（4）降低外照射剂量。以往的研究只注意在外照射的基础上增加后装治疗，并不降低外照射剂量，根据放射治疗的基础理论，亚临床病灶50Gy即可达到预防的目的，因此我们增加了肿瘤区剂量的前提下，把外照射剂量从60Gy降低到54Gy，希望能降低放射性肺炎的发生率，达到提高肿瘤控制率降低放射治疗不良反应的双重目的。理论上来说，由于局部放射治疗剂量的增加，加之OS延长，放射治疗后食管纤维化会加重。故本研究未对食管癌放射治疗后纤维化情况进行随访。

在常规外照射时代，外照射结合后装治疗能提高疗效已得到肯定。张振明[6]报道外照射结合后装治疗组1、3年生存率为79.3%、26.1%，对照组1、3年生存率为48.9%、17.8%，两组比较有统计学差异（均P＜0.05）。田琴等[7]报道综合治疗组1、3、5年生存率为71.4%、30.9%、21.4%，对照组 1、3、5年生存率为 39.6%、16.6%、8.3%，两组比较均有统计学差异（均P＜0.05）。但调强放射治疗结合后装治疗的报道还很少。何春波等[8]报道88例调强放射治疗结合Cf252后装治疗的结果：1、2、3年局控率 87%、76%、74%，1、2、3年总生存率 89%、83%、75%，1、2、3年无瘤生存率89%、78%、68%，疗效较常规外照射显著提高，但其结果似乎“太好”了，值得推敲。

本研究结果表明，在调强放射治疗基础上后装加量可以提高食管癌放射治疗患者的总生存率且不增加3级以上放射性肺炎及放射性食管炎的发生率。需要指出的是，为了确保安全及疗效，研究组患者具有一定选择性，主要选择了部位为上中段食管，PS评分相对较好，且放射治疗中后期肿瘤长度及直径较小者，可能会导致一定的统计偏差。但未进行后装治疗的156例中也有45例符合后装治疗的条件因患者拒绝而未行后装治疗，如将对照组分为两组，这两组总生存率无统计学差异，而这两组总生存率分别与研究组比较均有统计学差异。