医疗器械技术审评科学探讨

张世庆 孙嘉怿 许 琳 刘晓义

1 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

2 药政新观察 （北京 100012）

3 德恒上海律师事务所 （上海 200080）

内容提要： 医疗器械技术审评因事关公众健康，所以其质量和效率一直是社会关注的焦点，而技术审评的发展和提高离不开审评科学的建立和完善，因此对于审评科学的研究是提高技术审评质量和效率的关键环节。文章对审评科学相关内容进行了探讨，首次提出了医疗器械技术审评科学的概念，并对其内涵和组成进行了界定，在此基础上，提出了支撑审评科学的5个子系统，包括安全有效技术要求、注册申报资料、生产质量管理体系、风险受益判定、审评质量管理体系等，此外还对审评科学的技术基础进行了简单介绍，以期能为相关人员提供借鉴。

技术审评是依据医疗器械安全有效技术要求，对风险受益进行判定，做出产品是否安全有效结论的过程。技术审评是医疗器械注册管理的有力技术支撑，是产品安全有效的重要保障。本文就审评科学的概念、内涵进行了简单介绍，就原则、组成和基础等内容及互相之间的关系进行了初步探讨，以期能为相关人士提供参考和进一步研究的基础，以推动我国审评科学的持续进步，更好地满足公众健康的需求。

1.我国医疗器械技术审评发展历程

随着社会的进步，公众的健康需求不断提高，科技的迅猛发展，新产品、新技术不断涌现，加之医疗器械种类繁多，结构组成复杂，涉及不同的学科门类，医疗器械技术审评面临诸多新的挑战，上述因素决定了技术审评应该是一个动态发展、不断完善的过程。因此，有必要对技术审评进行系统研究，认识其内涵、原则、组成、方法和体系，以不断提高技术审评的质量和效率，使审评工作更加制度化、规范化、科学化，更好地适应社会和科技的进步，这就是“医疗器械技术审评科学”（以下简称“审评科学”）。

我国开展医疗器械技术审评至今已有二十余年，大致经历了三个阶段：第一阶段是核对式审评，主要是对照国家以及行业标准进行审评，属于起步阶段，要求相对简单；第二阶段是研究式审评，是在第一阶段的基础上对其中相对风险较高的部分进行重点审评，该阶段比上一阶段风险意识有所提高；第三阶段是风险式审评，是在产品安全有效技术要求的基础上，通过对产品风险受益进行判定，以得出审评结论。该阶段已经逐渐靠近审评的实质，与国际通行的审评方式和标准日趋一致。

2.审评科学的概念和内涵

审评科学是指通过研究技术审评组成架构、运行和发展规律，不断创新医疗器械技术审评工具和方法，构建完善的医疗器械技术审评体系，全面提升医疗器械技术审评中各项决策科学性，以更好地顺应医疗器械监管需求和产业发展。

审评科学的研究对象是涉及技术审评的各个组成部分和要素，如技术审评程序和质量管理体系、注册申报资料、生产质量管理体系、安全有效技术要求、风险受益判定等。由此可见，审评科学是一个跨学科的知识体系，涵盖了包括管理学、医学、生物学、物理、化学、机械、光学、电学、统计学等多个学科，且具有动态发展、不断调整完善的特点。

3.审评科学的原则

医疗器械技术审评是一个动态发展的过程，对其要求会随不同的社会发展阶段和科技水平变化而不断调整，审评科学应不断完善技术审评，确保与社会和科技的发展相适应。审评科学坚持以下原则。

3.1 开放性

技术审评是随着社会认知、科技进步而不断变化和发展的，因此应秉持开放的思想，全方位、多视角的开展技术审评相关工作，不断思考、尝试和接受新知识、新观点，不能因循守旧，固步自封。

3.2 质疑性

质疑是科技进步的开端，任何科学都应是经得起质疑的。质疑性是开放性的前提，开放性是质疑性的补充。质疑性原则要求技术审评中提出的科学论点必须有充足的证据来支持，做到有理有据。

3.3 科学规则

科学规则是确保在从事专业活动时，都应采用确定的方法、过程和技术。审评科学应在具备普适性的科学基础上开展研究，不仅保证“技术”的科学，还保证“审评”的科学。

3.4 伦理规则

这一规则包括真实、透明和道德三个要素。医疗器械技术审评应坚持伦理原则，确保医疗器械使用者、患者的安全、健康和合法权益；确保过程真实、证据真实、结果真实；对于公众无法理解的复杂问题，技术审评部门有责任以其能理解的语言，向公众予以解释。

3.5 可再现性

所谓可再现性是指可能受社会和思想因素影响的科学论点，能被其他具备类似的资质、能力、必要设备及工具的人或机构重现。在同等条件的情况下，技术审评结果的一致性应不以人员、机构等因素为转移，可重现性是对技术审评科学性的有力证明。

4.审评科学的组成

4.1 安全有效技术要求

技术审评的目标是确保上市产品的安全有效。虽然不同产品之间差异很大，但是对于风险受益判定的原则，不同组织和机构的认知是一致的。在总结前人经验的基础上，IMDRF发布了《医疗器械安全和性能的基本原则》（以下简称《基本原则》），对风险和性能的要求进行了统一描述，提出了确保医疗器械安全有效的基本原则。《基本原则》涵盖了医疗器械设计、生产、质量管理体系等全生命周期各个方面，内容清晰、准确、严谨，是国际公认的产品安全有效最基本的、也是最重要的技术要求。

在实际的审评过程中，不同的产品，风险各异，技术要求也各有侧重。为确保技术审评的可操作性，对于不同类别的产品，依据《基本原则》和产品特点，制定相应的注册申报指导原则和审评要点，用于指导实际审评，比如《心脏支架产品注册审评指导原则》《软件类产品审评要点》等，对于提高审评的质量和效率发挥了重要作用。

4.2 生产质量管理体系

因为事关公众健康安全，所以技术审评的对象，是在一定的生产质量管理体系下，质量稳定且能持续生产的产品，不是在实验室里做出来的少量样品，所以生产质量管理体系也是技术审评关注的重点之一。

医疗器械生产质量管理体系主要包括机构与人员、厂房与设施、设备、采购、设计开发、生产管理、质量控制、销售和售后服务、不合格品控制、不良事件监测、分析和改进等。体系中每个环节的运行都是一个子循环的PDCA，一般包括体系策划、形成文件、执行要求、形成记录。体系内各环节之间相互作用、相互影响，从而保证体系充分、有效地运行。

4.3 注册申报资料

注册申报资料是产品安全有效的直接证据，是技术审评的主要客体，审评人员通过审阅和评价注册申报资料，依据相关技术要求进行风险受益判定，得出产品是否安全有效的结论。注册申报资料涵盖了设计开发、生产工艺、性能验证等重要环节，主要满足产品安全有效应达到的基本要求和相关验证资料、在产品全生命周期的风险点及应对措施等内容。

注册申报资料共分为6个章节，包括监管相关文件、综述资料、非临床研究资料、临床研究资料、说明书标签、质量体系管理相关资料。每个章节相对独立，自成一体，互相联系，又互相支撑，设定科学，脉络清晰，为申请人整理和准备安全有效证据提供了清晰的指导。

4.4 风险受益判定

医疗器械没有绝对的安全，所谓安全有效通常是指在产品剩余风险可接受的情况下，医疗器械可发挥预期功能，即“相对受益，风险可接受”。因此，风险受益判定就成了衡量产品是否相对且合理达到安全有效的一把尺子。风险和受益之间联系错综复杂，风险受益判定过程也受多个因素影响，需要系统综合地对风险和受益进行评估，才能完成对医疗器械的评价。

医疗器械风险受益评估主要包括三个方面：器械受益的评价、风险的评价以及其他影响风险受益的因素。

受益的评价主要考虑四个方面的内容：一是受益的类型；二是受益的大小；三是受益的概率；四是受益的持续时间。

风险的评价主要考虑四个要素：一是与器械使用有关的伤害的严重度和类型；二是伤害事件的概率；三是伤害事件的持续时间；四是假阳性或假阴性诊断结果引起的风险。

其他影响风险受益的因素主要包括证据的不确定性、以患者为中心的评估和患者报告结局、疾病的表征、患者偏好、可供选择的替代治疗或诊断、风险降低和适应症限制、上市后数据和解决临床需求的新技术等。

4.5 技术审评质量管理体系

技术审评应具有稳定性和可重现性，审评结果不应因人员或机构的变化而改变，因此需建立审评质量管理体系以实现上述目标。所谓审评质量管理体系，即为实施医疗器械技术审评质量管理所需的质量方针、组织机构、职能职责、活动内容、操作程序、人员设施、资源配置等要素的总和。

体系的作用：①要确保技术审评能够满足相关要求，审评的可及性和可预见性能够得到保障；②要推动体系的向前发展，进一步提高质量和效率，实现可持续发展（图1）。体系中各质量要素是一个有机的整体，互相依赖、互相作用，需要进行系统的管理，同时需对组成体系的各个过程加以识别、理解和管理，以达到实现质量方针和质量目标的效果。

图1. 审评质量管理体系

5.审评科学的技术基础

基于《基本原则》的主要内容，不难发现，即使不同医疗器械差异较大，但关注点是相通的，有其共性和通用的基本要求，如生物相容性要求、有效期和包装要求、电气安全要求等，对于这些要求已经形成了相对成熟的评价方法和策略。不同的产品，要求的内容和指标可能不一，评价方法和程序是国内外公认的，制造商可直接采用其中的试验方法或程序进行验证和确认。这些相对固定的要求和评价手段，就是审评科学的技术基础，其对于安全有效技术要求的制定起到了重要的支撑作用。

技术基础中常见的技术要求和评价手段包括：生物相容性评价，生物安全性评价，动物试验，临床评价，灭菌和消毒，有效期和包装，电气安全，电磁兼容，软件和网络安全，有源医疗器械使用期限，诊断试剂的性能评价，稳定性和阳性判断值及参考区间等。

需要注意的是，技术基础是所有医疗器械技术要求和评价手段的集合，不同医疗器械可能仅对技术基础中的几个方面适用。比如一次性使用无源类产品，可能涉及生物相容性评价、临床评价、灭菌、有效期和包装等，若产品来源于动物的组织或器官，可能还需要进行生物安全性评价。

6.审评科学相关内容探讨

6.1 关于审评科学的原则

技术审评是一个开放的动态发展体系，对其要求会随不同的社会发展阶段和科技水平变化而不断调整，所以审评科学应确保技术审评坚持开放性、质疑性和科学性原则，能及时吸纳科技发展的最新成果，又能防控科技迅速发展带来的风险，为公众健康水平的提高提供正向作用力。

技术审评的医学用途和最终目的是确保医疗器械使用者、患者的安全、健康和合法权益，其运行系统和审评结果应具有相对的稳定性，不应随审评主体或客体的变化而改变，所以审评科学应确保技术审评坚持伦理性和可重现性的原则，确保审评的公开、公正和信息的真实透明，切实履行和承担被赋予的社会责任，维护公众健康。

6.2 审评科学5个子系统之间的关系

审评科学的组成主要包括安全有效技术要求、生产质量管理体系、注册申报资料、风险受益判定、和审评质量管理体系等5个子系统（见图2）。其中，安全有效技术要求是核心，是其他子系统的重要依据；生产质量管理体系是注册申报资料的基础和前提，确保了注册申报资料科学性和合规性；注册申报资料是风险受益判定的主要依据，确保了风险受益判定的可及性；审评质量管理体系为风险受益判定提供了制度保障，确保了审评结果的稳定性和可重现性。

图3. 安全有效技术要求的主体文件体系

安全有效技术要求是生产质量管理体系建设需要遵循的准则，注册申报资料来源于生产质量管理体系，所以也应遵循安全有效技术要求。在技术审评过程中，不同类别产品的风险受益判定过程和结果需依据安全有效技术要求，比如各类产品的注册审评指导原则和审评要点等，因此，安全有效技术要求是不同医疗器械产品风险受益判定具体化和标准化的结果，与此同时，安全有效技术要求又为风险受益判定的发展提供了基础和支撑。审评质量管理体系的核心是确保能够依据产品风险制定相应的审评策略和规则，比如三类高风险产品，需采用科学的审评模式，所以安全有效技术要求对于审评策略和方式的制定也有指导作用。上述5个子系统联系紧密，相互作用，互相支撑，共同组成了审评科学的主体结构。

6.3 关于安全有效技术要求

在安全有效技术要求子系统中，《基本原则》是各类技术性指导文件制定的基础和主要依据。其中，注册申报指导原则描述的对象一般是某一类成熟产品，技术要求已形成规律，审评机构和制造商均可以参考使用。技术审评要点主要是面对审评机构，主要分为两种情况，一种是创新产品，对其风险的认识还不完全，需要在实践中不断摸索，是一种阶段性成果；另一种是需求量较大的成熟产品，以便为其提供更为详尽的指导，审评更加规范。

医疗器械的设计研发涉及多个学科，安全有效基本要求的建立取决于相关学科知识体系的研究和发展水平，在这些学科知识前提下形成了的不同医疗器械相应的技术要求及评价手段，其中共性、通用且相对成熟要求和评价手段，即审评科学的技术基础，为注册申报指导原则和技术审评要点建立提供知识支持，三者之间互相补充，又相对独立，与《基本原则》共同组成了安全有效技术要求的主体文件体系（见图3）。

7.小结

审评科学主要的研究对象是与医疗器械技术审评密切相关的各种元素，目的是完善结构组成和运行体系，以适应社会和科技的进步。因为事关公众健康，所以技术审评应具备科学性、前瞻性、稳定性、可复制性等特点，上述因素决定了审评科学研究应秉持的5大原则，即开放性、质疑性、科学性、伦理、可重现性。

审评科学主要由5个子系统构成，核心是安全有效技术要求，其主要表现形式为系列注册申报指导原则和审评要点，上述文件制定的重要依据是《基本原则》。不同的医疗器械产品，安全有效技术要求各异，其共通的评价手段和方法，就是审评科学的技术基础，也是产品安全有效技术要求的重要组成部分。

社会和科技在不断前进，对审评科学的理解和研究也应是一个不断深化、不断进步的过程，本文系统阐述了审评科学的部分理念，尚有许多不足之处，相信随着越来越多专家和学者的参与，审评科学会不断进步成熟，更好地服务大众。