玉屏风散联合抗组胺药用于慢性荨麻疹疗效的系统评价Δ

林志鹏，李锦濯，孙仁山（陆军军医大学大坪医院皮肤科，重庆 400042）

荨麻疹是常见皮肤病，临床表现为周身风团并剧烈瘙痒。该病病因复杂，可能与肥大细胞（mast cell，MC）等脱颗粒释放组胺等炎症介质，引起黏膜小血管扩张、组织水肿有关。 荨麻疹迁延超过6 周，可发展为慢性荨麻疹（chronic urticarial，CU），症状稍轻，但病程可持续数年［1］。 祖国医学认为，营卫不和、表虚不固为荨麻疹病机，应以调和营卫、益气固表作为根本治法［2］。 近年来，越来越多的临床研究结果表明，玉屏风散联合抗组胺药治疗CU 可获得良好收益。 目前，对其有效性与安全性评价的文献报道较多，尚无明确结论，可能与病例较少，治疗方法、疗效评定标准存在差异有关。 为此，本研究对玉屏风散联合抗组胺药治疗CU 的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行系统整理与评价，旨在为玉屏风散用于CU 的治疗提供更可靠的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：国内外有关常规剂量玉屏风散联合抗组胺药治疗CU 的临床RCT，无论是否使用盲法及分配隐藏；不限研究地域，限于中英文文献。

1.1.2 研究对象：年龄＞12 岁；符合《中国荨麻疹诊疗指南（2018 版）》［3］中的诊断标准；性别及疾病严重程度不限。

1.1.3 干预措施：联合组干预措施为联合应用常规剂量玉屏风散（颗粒剂、胶囊剂和汤剂）与抗组胺药；对照组干预措施为单纯使用常规剂量抗组胺药；抗组胺药包括咪唑斯汀、依巴斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那定、奥洛他定、阿伐斯汀、氮卓斯汀、苯磺贝他斯汀及地氯雷他定等；疗程及随访时间不限。

1.1.4 结局指标：主要指标为总有效率（有效、显效及治愈病例数之和所占的比例）；次要指标为不良反应发生率和复发率。1.1.5 排除标准：非RCT 研究；合并重大心、肺、肝和肾等疾病者；以＜12 岁的儿童为主的研究；病情及疗效评估未采用症状积分下降指数（symptom score reducing index，SSRI）四级评分法的研究；联合组合并使用其他配伍中药及非常规使用抗组胺药，如递减疗法等。

1.2 文献检索策略

计算机联网检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库、PubMed 及EMBase 等数据库建库至2019 年10 月的相关文献。 中文检索词包括“玉屏风”“慢性荨麻疹”和“临床研究”；英文检索词包括“Yuping feng” “Yupingfeng” “Chronic Urticaria” “CU” 和“Clinical study”等。

1.3 资料提取与方法学质量评价

由2 名研究者按照标准独立完成，利用Excel 软件建库统计，内容主要包括作者、发表年份、病例数、治疗方法、疗程、复发情况和不良反应报告等；交叉核对统计结果，若遇分歧，即对文献进行讨论，至意见一致后纳入。 纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane Handbook（科克伦手册）进行，包含分配方案是否隐藏、是否采用盲法、分组随机方法、结果数据完整性及选择性报告等。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件对纳入文献资料进行荟萃分析（Meta 分析），采用比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示，并对每种抗组胺药进行亚组分析；P＜0.05 表示差异有统计学意义。 各纳入研究间的异质性采用Q检验，当各研究存在统计异质性（P＜0.1，I2＞50%）时，采用随机效应模型，并分析其异质性根源；反之，则采用固定效应模型。 使用Stata 14.2 软件对文献发表偏倚进行Begg's 检验，P＜0.05 时认定有发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初步检索遴选得到相关文献878 篇；经去除重复文献、通读题目及摘要，获得文献154 篇；阅读全文并剔除不符标准的研究，最终纳入文献28 篇，均为中文文献。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入28 篇文献［4-31］中，除1 篇文献［23］为单中心研究外，其余均为单中心研究；涉及2 812 例患者，联合组患者1 422例，对照组患者1 390 例；13 篇文献［6，9-10，12，14，16-19，23，26-28］报告了不良反应的表现及病例数；14 篇文献［6-10，12，14-16，19，21-23，27］记录了随访复发情况。 纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的方法学质量评价

纳入的28 篇文献［4-31］均提及采用“随机”方法，其中9 篇文献［4，16，20，23-27，29］具体说明采用随机数字表法；所有文献均未提及随机分配隐藏，评为“未知风险”；除1 篇文献［23］外，其余文献均未说明是否采用盲法，评为“高风险”；1 篇文献［23］报告失访，但未报告原因，评为“未知风险”；纳入的文献无选择性报告，评为“低风险”；其他偏倚未提及，评为“未知风险”，见图1—2。

图1 纳入研究的偏倚风险图Fig 1 Risk of bias graph of involved studies

图2 纳入研究的方法学质量评价Fig 2 Methodological quality evaluation on involved studies

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 总有效率：28 篇文献均报告了治疗的总有效率，各研究间未发现异质性（P＝1.00，I2＝0%），Meta 分析采用固定效应模型。 结果显示，联合组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR＝3.85，95%CI＝2.91 ～5.11，P＜0.000 01），见图3。 根据不同抗组胺药进行亚组分析，结果表明，在咪唑斯汀、依巴斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那定和奥洛他定亚组中，联合组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；但在阿伐斯汀、氮卓斯汀、苯磺贝他斯汀和地氯雷他定亚组中，两组患者总有效率的差异无统计学意义（P＞0.05），见图3。

2.4.2 不良反应发生率：13 篇文献［6，9-10，12，14，16-19，23，26-28］报告了不良反应发生情况，包括头晕、嗜睡、乏力、口干、恶心和腹泻等。 各研究间未发现异质性（P＝0.99，I2＝0%），Meta 分析采用固定效应模型。 结果显示，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义（OR＝0.79，95%CI＝0.52～1.20，P＝0.27），不同抗组胺药的亚组分析也得出相同结果，见图4。

2.4.3 复发率：14 篇文献［6-10，12，14-16，19，21-23，27］报告了复发情况，涉及1 251 例患者。 各研究间未发现异质性（P＝0.74，I2＝0%），Meta 分析采用固定效应模型。 结果显示，联合组患者的

复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（OR＝0.36，95%CI＝0.27～0.49，P＜0.000 01），见图5。 根据不同抗组胺药进行亚组分析，结果表明，在依巴斯汀、苯磺贝他斯汀、西替利嗪、氯雷他定及地氯雷他定亚组中，联合组患者的复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；但在阿伐斯汀、左西替利嗪、枸地氯雷他定及非索非那定亚组中，两组患者复发率的差异无统计学意义（P＞0.05），见图5。

2.4.4 发表偏倚评估：以总有效率为效应指标，绘制倒漏斗图，结果显示，散点分布基本对称，见图6。 经过Begg's 对称性检验，P＞｜z｜＝0.08＞0.05，说明文献资料收集较为完整，不认为存在发表偏倚，见图7。

3 讨论

CU 病因较为复杂，多难以明确。 《中国荨麻疹诊疗指南（2018 版）》［3］中提出，MC 是荨麻疹发病中的关键效应细胞，通过免疫和非免疫机制被诱导活化脱颗粒，产生组胺和多种炎症因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）以及白三烯等，治疗上主要以抗过敏为主，首选第2 代抗组胺药。 祖国传统医学认为，荨麻疹属于“瘾疹”范畴，是由表虚不固，风邪外袭，郁于肌表而发为风团、瘙痒［2，32］。 玉屏风散由黄芪、白术和防风3 味药物组成。 方中，黄芪甘温，补气止汗，为君药；白术健脾益气，为臣药；防风走表散风、止痉祛湿，为佐药；三味合用，可益气驱邪，以达补散兼施之良效。 现代医学研究结果表明，玉屏风散可以抑制体内MC 脱颗粒，抑制TNF-α、IL 及γ 干扰素等细胞因子分泌，具有免疫调节、抗炎及抗氧化等作用［33］。 基于中医学整体、辨证的论治特点，临床上常选用玉屏风散联合抗组胺药治疗CU，在充分发挥玉屏风散调理营卫、益气固表独特优势的同时，辅以抗组胺药减轻血管渗出、改善组织水肿，从而提高临床疗效。 本研究通过对28 个RCT 进行分析，结果显示，相较于单纯使用抗组胺药，玉屏风散联合抗组胺药治疗CU 的总有效率更高，并且能降低CU 的复发率。 与沈萃萃等［34］、王丹等［35］同类研究不同，本研究纳入近期更多文献，并且分别计算出各联合用药组的合并OR及其95%CI，可评估并比较玉屏风散与每种抗组胺药联合应用的总有效率、不良反应发生率及复发率；同时，通过秩相关Begg's 检验发现，纳入研究较为完整，文献无发表偏倚。 综上所述，本次系统评价结果表明，与单纯使用抗组胺药相比，玉屏风散联合抗组胺药治疗CU，在提高疗效、减少复发的同时，未发现不良反应显著增加。

图3 两组患者总有效率比较的Meta 分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on comparison of total effective rates between two groups

图4 两组患者不良反应发生率比较的Meta 分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

本研究的局限修在于：纳入的28 篇文献均未阐明分配隐藏及盲法；仅9 篇文献提及了具体分组的随机方法；且大多数研究未参照中医诊断标准［2］对CU 辨证分型；部分文献中疗效的SSRI 四级评价法的划分存在不同。 期望研究人员在随机分组、分配隐藏、盲法及随访调查等方面提高试验设计的精准性，为临床治疗与评价提供更为全面的依据。

图5 两组患者复发率比较的Meta 分析森林图
Fig 5 Forest plot of Meta-analysis on comparison of recurrence rates between two groups

图6 总有效率的倒漏斗图
Fig 6 Inverted funnel plot of the total effective rate

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图7 纳入研究发表偏倚的Begg's 检验
Fig 7 Begg's tests for publication bias of involved studies

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