急性缺血性脑血管病患者应用他汀药物降脂强度疾病风险与疗效观察研究

范玉兰　王勇

【摘要】 目的 分析在基因多態性检测指导下不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死患者的降脂疗效及安全性。方法 200例急性脑梗死患者， 随机分为a组（67例）、 b组（67例）和c组（66例）， 分别给予阿托伐他汀40、20、10 mg治疗。观察三组治疗1、3、5个月时的肝功能转氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标情况。结果 a组治疗3个月时， 发现1例肌酸激酶伴有转氨酶升高， 其他均正常。治疗1个月时， a组LDL-C达标率89.6%高于b组的56.7%与c组的22.7%， 差异有统计学意义（χ2=18.383、60.375， P<0.05）;b组LDL-C达标率高于c组， 差异有统计学意义（χ2=16.025， P<0.05）。三组LDL-C达标率：c组0.05）;c组LDL-C达标率60.6%均低于a组与b组， 差异有统计学意义（χ2=29.520、18.964， P<0.05）。三组LDL-C达标率：c组0.05）。结论 在基因多态性检测指导下， 脑梗死急性期大剂量强化降脂治疗的推荐剂量为40 mg/d， 1个月后调整为20 mg/d， 监测下坚持服用， 既有效又安全、经济。

【关键词】 急性脑梗死;SLCOIBI基因;载脂蛋白E基因;阿托伐他汀钙

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.18.001

Lipid-lowering efficacy and safety of different doses of atorvastatin for acute cerebral infarction guided by genetic polymorphism detection   FAN Yu-lan， WANG Yong. Department of Neurology， Jilin Peoples Hospital， Jilin 132001， China

【Abstract】 Objective   To analyze the lipid-lowering efficacy and safety of different doses of atorvastatin for acute cerebral infarction guided by genetic polymorphism detection. Methods   A total of 200 acute cerebral infarction patients were randomly divided into group a （67 cases）， group b （67 cases） and group c （66 cases）， and were treated with atorvastatin 40， 20， and 10 mg， respectively. The liver function transaminase， creatine kinase， creatine kinase isoenzyme levels and low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） standard-reaching status were observed after 1， 3， and 5 months of treatment among three groups. Results   In group a， 1 case of creatine kinase and aminotransferase elevation was found after 3 months of treatment， and the others were normal. After 1 month

of treatment， the standard-reaching rate of LDL-C 89.6% of group a was higher than that of group b 56.7% and group c 22.7%， and the difference was statistically significant （χ2=18.383， 60.375， P<0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C of group b was higher than that of group c， and the difference was statistically significant （χ2=16.025， P<0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C of three groups were group c < group b < group a. After 3 months of treatment， the standard-reaching rate of LDL-C 98.5% of group a had no statistically significant difference compared with that of group b 92.5% （χ2=2.792， P>0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C 60.6% of group c was lower than that of group a and group b， and the difference was statistically significant （χ2=29.520， 18.964， P<0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C of three groups were group c < group b<  group a. After 5 months of treatment， all three groups reached the standard， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion   Under the guidance of genetic polymorphism detection， the recommended dose of high-dose intensive lipid-lowering therapy in the acute phase of cerebral infarction is 40 mg / d， then adjust to 20 mg / d after 1 month. It is effective， safe， and consistent administration under monitoring is effective， safe and economical.

【Key words】 Acute cerebral infarction; SLCOIBI gene; Apolipoprotein E gene; Atorvastatin calcium

腦梗死占全部脑卒中的70%～80%， 动脉粥样硬化是其主要的病理基础， 而LDL-C在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起到了重要作用。他汀类药物具有改善血脂、减少炎症反应、减轻氧化应激的作用， 能够达到抗动脉硬化的作用， 是降脂治疗的基石， 对于非心源性缺血性卒中合并高胆固醇血症患者， 需早期启动高强度他汀治疗并要长期坚持[1-3]。国内他汀类药物应用没有具体推荐用量。本文应用SLCOIBI基因、载脂蛋白E基因（ApoE）多态性检测， 观察不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死患者降脂强度、疾病风险， 在他汀药物安全有效剂量的使用方式方面取得了较好的效果。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料  选取2017年7月～2019年6月收治的200例急性脑梗死患者为研究对象， 其中男111例， 女89例;年龄45～80岁， 平均年龄（65.5±6.9）岁。所有患者随机分为a组（67例）、b组（67例）和c组（66例）。

1. 2 纳入及排除标准

1. 2. 1 纳入标准 ①首发急性缺血性脑血管病， 经头颅CT、头颅磁共振成像（MRI）、头颅弥散加权成像（DWI）、磁共振血管造影（MRA）检查， 符合急性脑梗死诊断标准[4];②治疗前常规化验血常规、肝功能、肾功能、血脂[血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C]、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶， 除血脂外均正常;③LDL-C增高， 甘油三酯增高或正常;④治疗前化验SLCOIBI基因、ApoE基因。SLCOIBI基因野生型（Ⅰa/Ⅰa， Ⅰa/Ⅰb， Ⅰb/Ⅰb）， 又符合ApoE（E3/E3）基因型患者入组。

1. 2. 2 排除标准 ①既往血脂增高服用降脂药物的患者;②化验肝功能、肾功能异常;③坚持服用降脂治疗及监测化验脱落的患者;④除上述类型外其他基因类型患者;⑤他汀类药物过敏者。

1. 3 方法

1. 3. 1 血液标本采集 ①治疗前采取晨起空腹血液， 用抗凝生化试管收集血液标本， 应用美国贝克曼库尔特公司实验室检查全自动流水线， 化验血常规、肝功能、肾功能、血脂、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶， 应用安捷伦3005XP荧光定量聚合酶链式反应（PCR）仪测定SLCOIBI基因、ApoE基因。②治疗后1、3、5个月分别复查血脂、肝功能转氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶。

1. 3. 2 降脂药物治疗 三组患者分别口服不同剂量的阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司）治疗。a组40 mg， q.n.;b组给予20 mg， q.n.;c组给予10 mg， q.n.。三组其他治疗均相同， 均给予抗血小板聚集、改善循环、营养神经、控制血压、血糖及对症支持治疗。停药标准：①谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）高于正常值;②出现严重的肾功能损害者;③肌肉疼痛或肌酸激酶高于正常值者。

1. 4 观察指标及判定标准 观察三组治疗1、3、5个月时的肝功能转氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平， LDL-C达标情况。血脂达标标准：根据目前国内外指南， 建议将LDL-C阈值定为1.8 mmol/L， 或者至少降到基线水平的1/2， 即50/18原则[5， 6]。本文LDL-C阈值定为1.8～2.0 mmol/L。

1. 5 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 三组治疗1、3、5个月时的肝功转氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平情况 a组治疗3个月时， 发现1例肌酸激酶伴有转氨酶升高， 其他均正常。

2. 2 三组治疗1、3、5个月时LDL-C达标情况 治疗1个月时， a组LDL-C达标率89.6%高于b组的56.7%与c组的22.7%， 差异有统计学意义（χ2=18.383、60.375，

P<0.05）;b组LDL-C达标率高于c组， 差异有统计学意义（χ2=16.025， P<0.05）。三组LDL-C达标率：c组0.05）;c组LDL-C达标率60.6%均低于a组与b组， 差异有统计学意义（χ2=29.520、18.964， P<0.05）。三组LDL-C达标率：c组0.05）。见表1。

3 讨论

3. 1 基因分型及各类型特点 SLCOIBI基因有野生型、杂合突变型、纯合突变型。野生型是正常基因类型， 占73%， 是正常疾病风险人群， 而杂合型、纯合突变型有基因突变， 分别占24.9%、2.1%， 分别是中、重度疾病风险人群;ApoE基因有E2、E3、E4三种类型。E3型是正常疾病风险人群， 占64%（E3/E3占62%， E2/E4占2%）， 而他汀药物降脂治疗疗效较差、疾病风险高的E4型和他汀药物降脂治疗疗效较好、疾病风险低的E2型分别占25%、11%。本文选择正常疾病风险的野生型SLCOIBI基因、同时具有正常疾病风险的ApoE（E3/E3）基因型为研究对象， 人群中基因覆盖率高， 指导药物应用更具有普遍性。

3. 2 降脂药物的不良反应 ①与疾病相关的不良反应。应用他汀类药物非特异性疾病症状相对常见， 大多表现为疼痛、僵硬、痉挛、虚弱或血清肌酸激酶水平升高， 其病理生理机制目前尚未完全明确， 可能与线粒体功能异常、心肌细胞膜胆固醇含量降低等有关。②肝酶浓度升高。他汀类药物可增加10%无肝病患者的肝酶浓度， 1%的患者可超过正常上限的3倍， 其机制可能与其线粒体的辅酶Q10水平降低， DNA氧化损伤增加和三磷酸腺苷（ATP）的合成减少有关， 也可能是他汀类药物改变了胆汁的分泌速率， 改变胆囊中胆汁的恢复， 介导了肝损害。SLCOIBI和ApoE基因多态性检测， 可以有效预估他汀药物疾病发生情况及降脂治疗的效果。ApoE基因检测， 能够预估他汀药物降脂治疗反应情况的基因型， E4型降脂治疗效果差， 这样避免了盲目应用他汀类药物， E2型对大剂量他汀药物降脂治疗疗效较好。E3型他汀药物降脂疗效正常， 结合SLCOIBI基因监测， 杂合突变型、纯合突变型疾病风险增加， 他汀药物用量酌情减量。本研究治疗1个月时， 三组均无肌酶损害。治疗3个月时， a组中1例肌酸激酶升高伴有转氨酶升高。b组、c组均无肌酶损害。

3. 3 基因检测下指导降脂治疗及剂量选择 Group

等[7]、Amarenco等[8]、Sever等[9]的研究證明了他汀类药物对脑梗死患者有益。翁春璐等[10]的研究表明， 急性脑梗死患者早期应用阿托伐他汀钙可以改善急性脑梗死的预后。对于急性脑梗死患者阿托伐他汀应用， 杨丽琴[11]的研究应用阿托伐他汀20 mg/d与10 mg/d比较， 宗爽[12]研究应用80 mg/d与脑保护剂等比较， 均得出大剂量他汀治疗脑梗死预后较好。“他汀药物6%效应”即任何一种他汀剂量倍增时， LDL-C进一步降低幅度约6%， 本文LDL-D达标率均高于此值可能与做了基因型选择有关。本文三组给予1次/d阿托伐他汀治疗， 剂量分别为a组40 mg、b组20 mg、c组

10 mg。治疗1个月时， a组LDL-C达标率89.6%高于b组的56.7%与c组的22.7%， 差异有统计学意义（P<0.05）;b组LDL-C达标率高于c组， 差异有统计学意义（P<0.05）。三组LDL-C达标率：c组0.05）;c组LDL-C达标率60.6%均低于a组与b组， 差异有统计学意义（P<0.05）。三组LDL-C达标率：c组0.05）。急性期1个月内， a组LDL-C达标率高于

b组于c组， 但治疗3个月时a组出现肌酶损害， b组、c组没出现肌酶损害， 此时b组LDL-C达标情况与a组

比较差异无统计学意义（P>0.05）。所以， 脑梗死急性期大剂量强化降脂治疗的推荐剂量为40 mg/d， 1个月后调整为20 mg/d。

综上所述， 在基因多态性检测指导下， 脑梗死急性期大剂量强化降脂治疗的推荐剂量为40 mg/d， 1个月

后调整为20 mg/d， 监测下坚持服用， 既有效又安全、经济。

参考文献

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[收稿日期：2020-02-24]