甲氨蝶呤致尿毒症相关肺损伤1 例

古晓燕，龚德华

（南京大学医学院附属金陵医院·东部战区总医院，国家肾脏疾病临床医学研究中心·全军肾脏病研究所，江苏 南京 210016）

1 临床资料

患者，男，48 岁，常规血液透析（每周3 次）5 年，因进行性皮疹1 个月入院。入院前1 个月手臂开始出现皮疹，呈瘙痒的红色斑块，并伴紧张性水泡形成，逐渐扩散至躯干。在当地医院接受口服抗过敏药物治疗1 周，因皮疹恶化而转至我院。入院后行皮肤活检术，根据病理和免疫荧光检查诊断为大疱性类天疱疮，口服泼尼松龙每日60 mg 和涂抹卤米松，疗程2 周。皮疹未得到控制，加用甲氨蝶呤（MTX）每次10 mg、每周1 次，逐渐减少泼尼松龙的用量。MTX 治疗12 d 后，患者突感胸闷和呼吸困难，并伴有轻微咯血，且症状逐渐加重，吸氧后血氧饱和度降低（89%）；呼吸音清晰，未闻及罗音，动脉血氧分压50 mmHg（氧合指数151 mmHg）；喉镜检查示喉部水肿和血泡；血常规检查示白细胞计数2.1×109/L，血小板67×109/L，血红蛋白56 g/L；血生化检查示肝功能正常，血尿素氮37.5 mmol/L，肌酐750 μmol/L，C 反应蛋白12.5 mg/L，脑钠肽原76.1 pmol/L。胸部CT 示双侧弥漫性磨玻璃样改变（第2 次给药后5 d，见图1）；MTX 血药浓度为0.12 μmol/L（第2 次给药后7 d）；骨髓检查示有轻微骨髓抑制；血培养病原菌或真菌均为阴性。

图1 第2 次给药后5 d 胸部CT（双侧肺部弥漫性磨玻璃样影）

停用MTX，给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、亚叶酸钙、预防性抗生素莫西沙星、口服泼尼松（每日40 mg）和强化透析方案每日1 次。胸部CT 示肺部病变无改善（第2 次给药后8 d，见图2），MTX 浓度为0.14 μmol/L（第2 次给药后10 d）。考虑为MTX 相关肺炎。患者血小板和白细胞计数在第10 天恢复正常。虽加强了透析脱水（透析后体质量减轻了4.2 kg），但患者的呼吸困难症状仍未缓解。转到医院重症监护病房接受连续性静脉静脉血液滤过（CVVH）治疗（第2 次给药后11 d）。CVVH 开始24h 后，呼吸困难症状改善，动脉血氧分压升至95mmHg（氧合指数287 mmHg），MTX 浓度降至0.07 μmol/L（第2 次给药后12 d）。3 d 后停用CVVH，继续常规透析。停止CVVH 后1 d，MTX 浓度回升至0.1 μmol/L。胸部CT 示肺部大致正常（第2 次给药后19 d，见图3），患者出院。

图2 第2 次给药后8 d 胸部CT（两肺纹理稍增多，透亮度减低，两肺内见弥漫分布磨玻璃密度影，边界不清，以两肺内、中带为著，外带少见，较前未见明显改善）

2 讨论

MTX 是抗代谢物质，通过与二氢叶酸还原酶结合，竞争性地抑制二氢叶酸转化为四氢叶酸，后者是DNA合成必需物质，MTX 不仅可干扰癌细胞的生长，还可损害骨髓、皮肤、黏膜、胃肠道等快速分裂的细胞。大剂量MTX 治疗指静脉给药剂量大于500 mg/m2，主要用于各种恶性肿瘤，低剂量方案（每周1 次，每次5 ～25 mg）广泛用于治疗类风湿关节炎等风湿性疾病。MTX 毒性与浓度和时间相关，且会出现反弹[1]，高血清浓度或长时间暴露会危及生命，服用MTX 后血浆MTX 浓度持续升高（24 h 时大于5.0 μmol/L，48 h 时大于1.0 μmol/L，72 h 时大于0.1 μmol/L）预示着毒性进一步发展[2]。同时，MTX 在体内代谢影响因素较多，故个体间差异较大，可能存在相同单位体积用药，或者相同剂量用药每次血药浓度相差较大的情况。糖尿病、低白蛋白血症、风湿关节炎相关肺胸膜病变可用金制剂、柳氮磺吡啶、青霉胺治疗，与依托泊苷、磺胺类、非甾体抗炎药物、巴比妥类药物、氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等药物合用增加肺毒性。MTX 与各种药物不良事件有关，如肝毒性、肾功能障碍、胃肠功能障碍、低血压、间质性肺炎及增加易感性[3]。应用MTX 的两大严重并发症为全血细胞减少[4 -5]和间质性肺炎。

MTX 相关肺炎发病率为3.5% ～7.6%[6]，死亡率为17.6%[7]。同时，毒性与浓度和时间相关，故需尽快将MTX 浓度降至安全浓度。高于90%的MTX 及其代谢产物是通过肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收机制排泄的，清除率随肾损害程度的加重而降低。终末期肾病患者肾功能损害严重，MTX 排泄障碍，故需慎用MTX。

MTX 致尿毒症患者相关肺损伤的诊断是基于病史和MTX 用药史、影像学表现。其他诊断方法，如肺功能测试和支气管肺泡灌洗有辅助作用。最常用的诊断标准包括患者在出现肺部症状前的MTX 用药史，排除感染和其他肺部疾病，基于临床特征的高度怀疑，与药物所致肺毒性一致的肺病理，胸部X 线摄片上新的或正在演变的肺部炎症，以及在停用MTX 或激素治疗后好转的证据。

图3 第2 次给药后19 d 胸部CT（肺部病变消失）

体外透析疗法快速清除MTX 是挽救生命的有效方法，CVVH 在清除MTX 方面比血液透析有优势[8]。该病例常规治疗无改善，行CVVH 治疗24 h 后呼吸困难症状改善，动脉血氧分压升高，MTX 浓度由0.14 μmol/L降至0.07 μmol/L，胸部CT 示基本正常。MTX 分子量为454 Da，体内分布容积较大（0.4 ～0.8 L/kg），蛋白结合率50%，主要分布在组织和第三间隙中，血液中成分较少，当血液中部分MTX 被清除后，组织中的可释放到血液中，造成MTX 浓度“反跳”。CVVH 是长期缓慢的、模拟肾脏生理状态的清除过程，因此可较好地清除分布容积较大的药物，同时可较好地预防其“反跳”。CVVH在清除MTX 方面比间歇性血液透析更符合生理状态，对血流动力学影响小，容量波动小，溶质清除率高，尤其适用于危重患者。

MTX 可用于风湿免疫科常见疾病，但对于血液透析等肾功能受损患者，排泄功能障碍更易产生MTX 蓄积，从而发生全血细胞减少、间质性肺炎等不良反应。使用MTX 的患者若出现低氧血症、呼吸急促、干咳等症状，常规抗感染治疗无效且无感染依据时，结合患者病史及MTX 用药史，应考虑MTX 相关性肺炎的可能。对于危重患者应尽早使用CVVH，以挽救其生命。