草酸艾司西酞普兰联合左甲状腺素钠治疗亚临床甲状腺功能减退伴焦虑抑郁30例

于梦尧，鲁春，冯李明，王新文

作者单位：东海县人民医院，a内分泌科，b精神科，江苏 连云港222300

亚临床甲状腺功能减退症简称亚临床甲减，表现为血清促甲状腺激素升高，而游离甲状腺激素正常，通常无须治疗。最近，国外一些研究发现下丘脑-垂体-甲状腺轴对中枢神经系统起重要作用，而亚临床甲减病人由于甲状腺激素的水平的异常，反作用于下丘脑，可以引起精神症状［1-2］。这类精神症状主要包括记忆减退、沮丧、抑郁和焦虑，其中焦虑抑郁最为常见［3-4］。因此亚临床甲减伴焦虑抑郁病人的情绪治疗有可能需要从纠正甲状腺激素水平和抗焦虑抑郁两方面入手［5-6］。研究发现新型抗焦虑抑郁药物草酸艾司西酞普兰具有抗焦虑抑郁作用，但其对亚临床甲减伴焦虑抑郁病人焦虑抑郁的疗效国内外尚无临床报道，同时其与左甲状腺素钠联合能否具有协同改善亚临床甲减伴焦虑抑郁病人焦虑抑郁的作用仍待于进一步研究，本研究通过观察草酸艾司西酞普兰联合左甲状腺素钠治疗亚临床甲减伴焦虑抑郁病人焦虑抑郁的疗效，旨在为临床治疗亚临床甲减伴焦虑抑郁病人焦虑抑郁提供新的方法。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2015年1月至2018年7月在东海县人民医院门诊及住院确诊的亚临床甲减伴焦虑抑郁病人90例，其中男性30例，女性60例。亚临床甲状腺功能减退诊断标准参考2017《成人甲状腺功能减退症诊治指南》，为促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）增高，游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）正常。采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）进行焦虑抑郁程度评估，HAMA评分≥14分且HAMD评分≥20分的病人判定为焦虑抑郁障碍。所有病人及近亲属对治疗知情并签署知情同意书。排除标准：甲状腺肿瘤等其他甲状腺、下丘脑疾病、肝肾功能不全、高血压、糖尿病、心血管疾病、妊娠期和哺乳期病人。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2研究方法

1.2.1 分组 所有病人随机均等分为西酞普兰组、左甲状腺素钠组和联合组，每组男10例，女20例。三组年龄、性别、甲状腺激素水平、HAMA和HAMD量表评分差异无统计学意义。

1.2.2 给药 西酞普兰组予以草酸艾司西酞普兰（湖南洞庭药业股份有限公司，生产批号201407）5 mg口服，每天1次。左甲状腺素钠组予以左甲状腺素钠（德国柏林化学股份公司，生产批号201405）25μg口服，每天1次。联合组口服等剂量草酸艾司西酞普兰和左甲状腺素钠，每天1次。共8周。

1.2.3 焦虑抑郁程度评估 采用HAMA量表进行焦虑程度评估：大于29分为严重焦虑症状，21～29分为明显焦虑，14～20分为肯定焦虑症状，7～13分为焦虑可疑，小于7分为无焦虑［7］。采用HAMD量表进行抑郁程度评估：大于35分为严重抑郁，20～35分为轻度或中度抑郁，8～20分者为可能抑郁，小于7分为正常［8］。上述评估由受过专业培训的医师及精神科医师完成。

1.2.4 甲状腺功能测定 治疗前后各组对象空腹抽取静脉血，采用放射免疫分析法测定FT3、FT4、TSH水平。正常参考值：FT3为3.28～6.47 pmol∕L；FT4为7.64～16.03 pmol∕L；TSH为0.49～4.91 μIU∕mL。

1.3统计学方法SPSS24.0统计软件统计分析，观测资料主要为计量资料，均通过正态性检验。以xˉ±s表示，组间比较采用单因素方差分析+LSD-t检验，组内比较采用配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1草酸艾司西酞普兰组治疗前后焦虑抑郁程度及甲状腺功能比较与治疗前相比，给予草酸艾司西酞普兰8周后，HAMA和HAMD评分下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；TSH、FT3、FT4水平没有改变，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1，2。

2.2左甲状腺素钠组治疗前后焦虑抑郁程度及甲状腺功能比较与治疗前相比，给予左甲状腺素钠8周后，HAMA和HAMD评分下降（P＜0.05）；TSH下降，FT3、FT4升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1，2。

2.3草酸艾司西酞普兰与左甲状腺素钠联合治疗效果与治疗前相比，联合组治疗8周后，HAMA和HAMD评分下降，TSH下降，FT3、FT4升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与西酞普兰组相比，联合组HAMA、HAMD评分下降，TSH下降，FT3、FT4升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与左甲状腺素钠组相比，联合组HAMA和HAMD评分下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；与左甲状腺素钠组相比，联合组的TSH、FT3、FT4水平没有改变，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1，2。

3 讨论

亚临床甲减是临床上常见的甲状腺疾病，是一种甲状腺激素水平异常的内分泌紊乱综合征，主要特征是TSH升高，而FT3、FT4正常。国外研究表明，亚临床甲减病人比正常病人更易出现焦虑抑郁，提示亚临床甲减与焦虑抑郁具有重要联系［9-11］。同时国外研究显示，与普通焦虑抑郁病人相比，亚临床甲减病人的焦虑抑郁在抗焦虑抑郁药物的治疗下更难得到缓解［12-13］。因此，在抗焦虑抑郁药物的基础上，给予左甲状腺素钠治疗，纠正其甲状腺激素水平，有可能是缓解亚临床甲减病人焦虑抑郁的重要手段。

草酸艾司西酞普兰是一种新型的抗焦虑抑郁药物，具有抑制5羟色胺再摄取，增强中枢系统5羟色胺活性单位作用，改善焦虑抑郁症状的作用，且不影响细胞色素P450酶代谢，是5羟色胺再摄取抑制剂中最纯净的5-HT受体再摄取抑制剂。但尚未发现其能否改善亚临床甲减病人的焦虑抑郁症状以及对甲状腺激素水平的影响的相关临床报道。本研究结果显示，草酸艾司西酞普兰组病人服用草酸艾司西酞普兰8周后，病人HAMA、HAMD评分下降，焦虑抑郁得到缓解，而甲状腺激素水平与治疗前没有差异，提示草酸艾司西酞普兰具有缓解病人焦虑抑郁症状的作用，且不依赖于甲状腺激素水平的改变，适用于亚临床甲减伴抑郁病人的焦虑抑郁治疗。

左甲状腺素钠作为甲减的替代治疗药物已在临床上广泛使用，但对于亚临床甲减是否需要甲状腺激素替代治疗仍存在争议［14］。近年来国外研究发现，纠正亚临床甲减伴焦虑抑郁病人的甲状腺激素水平有助于改善病人的焦虑抑郁，提示亚临床甲减伴焦虑抑郁病人的焦虑抑郁治疗可能需要纠正甲状腺激素水平［15-16］。本研究结果显示给予左甲状腺素钠后，左甲状腺素钠组病人TSH水平下降，FT3、FT4水平改善，HAMA、HAMD评分下降，焦虑抑郁得到缓解，说明给予左甲状腺素钠具有改善亚临床甲减伴抑郁病人的焦虑抑郁的作用，其机制可能与其降低TSH，改善FT3、FT4水平有关。

虽然单用草酸艾司西酞普兰或左甲状腺钠可以起到缓解亚临床甲减伴焦虑抑郁病人的焦虑抑郁，但二者连用是否存在协同缓解亚临床甲减伴焦虑抑郁病人焦虑抑郁仍无研究报道。本研究结果显示联合组病人HAMA、HAMD评分较西酞普兰组和左甲状腺素钠组降低，显示草酸艾司西酞普兰联合左甲状腺素钠可以改善亚临床甲减伴焦虑抑郁病人的焦虑抑郁，其疗效优于单用草酸艾司西酞普兰或单用左甲状腺素钠，其机制可能与其增强中枢5羟色胺活性同时降低TSH，改善FT3、FT4水平有关。虽然国外一些假说和研究认为TSH激素水平的降低，有可能通过降低中枢5羟色胺活性从而导致焦虑抑郁，但FT3、FT4水平的相应改善，是否具有潜在改善焦虑抑郁的作用仍需要深入研究。

表1 亚临床甲状腺功能减退伴焦虑抑郁病人90例三组HAMA、HAMD评分比较∕±s

表1 亚临床甲状腺功能减退伴焦虑抑郁病人90例三组HAMA、HAMD评分比较∕±s

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05；与治疗后西酞普兰组比较，b P＜0.05；与治疗后左甲状腺素钠组比较，c P＜0.05。HAMA为汉密尔顿焦虑量表，HAMD为汉密尔顿抑郁量表

组别西酞普兰组左甲状腺素钠组联合组F值P值例数30 30 30年龄∕岁40.20±4.93 41.13±5.04 39.86±4.84 0.621 0.540 HAMA∕分治疗前21.90±2.56 21.30±2.39 20.43±3.08 2.101 0.129治疗后12.60±1.35a 14.50±1.54a 8.36±1.73abc 123.137 0.000 HAMD∕分治疗前22.16±1.72 22.93±1.85 21.96±1.62 2.360 0.100治疗后12.57±1.61a 13.90±2.64a 8.26±1.63abc 64.586 0.000

表2 亚临床甲状腺功能减退伴焦虑抑郁病人90例三组甲状腺激素水平比较∕±s

表2 亚临床甲状腺功能减退伴焦虑抑郁病人90例三组甲状腺激素水平比较∕±s

注：TSH为促甲状腺激素，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸，FT4为游离甲状腺素

组别西酞普兰组左甲状腺素钠组联合组F值P值例数30 30 30 TSH∕（μIU∕mL）治疗前7.77±1.03 7.69±1.01 7.78±0.98 0.073 0.930治疗后7.70±1.09 4.39±0.76ab 4.30±0.51ab 164.766 0.000 FT3∕（pmol∕L）治疗前4.30±0.58 4.34±0.67 4.27±0.63 0.113 0.893治疗后4.28±0.73 5.85±0.81ab 5.63±0.54ab 44.302 0.000 FT4∕（pmol∕L）治疗前9.98±1.09 10.22±1.30 9.89±1.12 0.627 0.536治疗后9.72±1.03 13.22±1.56ab 12.69±1.31ab 60.289 0.000

综上所述，草酸艾司西酞普兰在不影响甲状腺激素水平的作用下具有改善亚临床甲减伴焦虑抑郁病人焦虑抑郁的作用。改善亚临床甲减伴焦虑抑郁症状病人的甲状腺激素水平，有助于缓解其焦虑抑郁。而草酸艾司西酞普兰联合左甲状腺钠治疗有可能是亚临床甲减伴焦虑抑郁病人焦虑抑郁治疗的新方法。本研究的不足之处是没有使用阻断剂，无法发现草酸艾司西酞普兰和左甲状腺激素钠之间的相应关系，而草酸艾司西酞普兰和左甲状腺激素缓解亚临床甲减伴焦虑抑郁病人焦虑抑郁的机制仍有待于进一步探索。