麦门冬汤合苇茎汤加减治疗肺癌化疗患者的临床观察

孙佩佩 綦丰光 张颖颖 孙向红

摘要 目的：观察用麦门冬汤合苇茎汤加减治疗阴虚肺热证肺癌化疗患者的临床效果，探讨其可能的部分作用机制。方法：选取2017年6月至2018年6月滨州市中医医院收治的肺癌患者104例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组52例。对照组患者接受化疗干预，观察组患者在化疗干预的基础上给予麦门冬汤合苇茎汤加减方口服。观察近期疗效、患者生命质量、Th1/Th2细胞因子含量及外周血相关因子水平、不良反应的发生率。结果：观察组、对照组的近期疗效分别为65.38%、38.46%，以观察组近期疗效更好（P<0.05）;治疗后，观察组患者的生命质量FACT-L评分均高于本组治疗前及对照组患者（P<0.05）;对照组患者经化疗干预后免疫功能有所下降，而观察组患者免疫功能提高，外周血中Th1相关细胞因子IL-2、IFN-γ水平明显高于对照组，Th2相关细胞因子IL-4、IL-10水平明显低于对照组（P<0.05）;观察组患者的血清中VEGF、COX-2、CYFRA21-1、CA19-9水平均显著低于對照组（P<0.05）;观察组患者的不良反应较对照组明显减少（P<0.05）。结论：麦门冬汤合苇茎汤加减治疗阴虚肺热证肺癌化疗患者增效减毒作用明显，利于提高生命质量，其机制可能与纠正Th1/Th2细胞免疫失衡状态及抑制VEGF、COX-2表达而发挥抗血管增生作用有关。

关键词 麦门冬汤;苇茎汤;阴虚肺热证;肺癌;化疗;生命质量;Th1/Th2细胞免疫;VEGF;COX-2;CYFRA21-1;CA19-9;作用机制

Abstract Objective：To observe the clinical effects of Maimendong Decoction combined with Weijing Decoction in the treatment of patients with lung cancer with yin deficiency and lung heat syndrome，and to explore the possible mechanisms.Methods：A total of 104 patients with lung cancer admitted to the Binzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2017 to June 2018 were selected as the research objects，and were randomly divided into a control group and an observation group according to random number table method，with 52 cases in each group.Patients in the control group were given chemotherapy intervention，and the patients in the observation group were given modified Maimendong Decoction combined with Weijing Decoction on the basis of chemotherapy intervention.The Short-term therapeutic effects，quality of life，Th1/Th2 cytokine content and peripheral blood related factor levels，and the incidence of toxic and side effects were observed.Results：The short-term therapeutic effects of the observation group and the control group were 65.38% and 38.46% respectively，and the short-term therapeutic effects of the observation group was better （P<0.05）.After treatment，the quality-of-life FACT-L scores of the observation group were higher than those of the control group and the observation group before treatment （P<0.05）.The immune function of patients in the control group decreased after chemotherapy intervention，while the immune function of patients in the observation group was improved.The levels of Th1 related cytokines IL-2 and IFN-γ in peripheral blood were significantly higher than those in the control group，and the levels of Th2 related cytokines IL-4 and IL-10 were significantly lower than those in the control group （P<0.05）.The serum levels of VEGF，COX-2，cyfra21-1 and CA19-9 in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）.The toxic and side effects in the observation group were significantly reduced compared with the control group （P<0.05）.Conclusion：The effects of Modified Maimendong Decoction combined with Weijing Decoction in the treatment of lung cancer patients with heat syndrome of yin deficiency and lung cancer is obvious in enhancing efficacy and toxicity reducing，which is conducive to improving the quality of life.The mechanisms may be related to the correction of Th1/Th2 cell immune imbalance and the inhibition of VEGF and cox-2 expression to play a role of resistance to blood vessels.

Keywords Maimendong Decoction; Weijing Decoction; Yin deficiency of lung heat syndrome; Lung cancer; Chemotherapy; Quality of life; Th1/Th2 cellular immunity; VEGF; COX-2; CYFRA21-1; CA19-9; Mechanisms of action

中图分类号：R246.5;R259;R734.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.13.022

肺癌是目前全世界范围内发病率最高的肿瘤类型之一，也是临床致死的主要原因，因其发病隐匿，早期无特异性症状，易被忽视，故初诊时半数以上的患者处于Ⅲ、Ⅳ期[1]。化疗是中晚期肺癌的重要手段，吉西他滨与顺铂联合化疗方案可提高顺铂和DNA嵌合稳定性，增强DNA修复抑制的功效，诱导肿瘤细胞凋亡[2]，在延缓病灶进展、延长生存期等方面有一定效果，但有一定不良反应，且对免疫系统的损伤尤为显著，患者耐受性欠佳，影响预后[3]。近年来，中医药治疗肺癌积累了丰富的经验，尤其是在传统经方基础上结合长期临床经验加减化裁而成的效验经方，在稳定病灶、增效减毒、延长生存期、提高患者的生命质量等方面优势凸显[4]。中医学认为，化疗多为火毒之性，易于耗气伤阴，且易与湿痰相煎，因此，肺癌化疗患者多见阴虚肺热之证。本研究结合肺癌化疗患者“阴虚津亏、痰热壅肺”的病机特点，观察以麦门冬汤合苇茎汤加减治疗的近期疗效，探讨其可能的部分作用机制，期待为肺癌的临床诊治提供指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月至2018年6月就诊于山东省滨州市中医医院肿瘤科的肺癌患者104例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组52例。对照组中男32例，女20例;年龄50～75岁，平均年龄（62.78±5.31）岁;TNM分期：IIIa期患者23例，IIIb期患者20例，IV期患者9例;组织学分类：鳞癌18例，腺癌29例，其他5例;观察组中男35例，女17例;年龄50～75岁，平均年龄（61.83±4.68）岁;TNM分期：IIIa期患者25例，IIIb期患者19例，IV期患者8例;组织学分类：鳞癌19例，腺癌27例，其他6例;2组患者的一般资料经统计学处理分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 1）中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]中有关阴虚肺热证的诊断标准;a.主症：咳嗽，口干咽燥，痰少，黏白难咯，偶带血丝;b.次症：神疲倦怠，口干少饮，颧红，午后潮热，消瘦，盗汗，声音逐渐嘶哑;c.舌脉：舌红，有裂纹，苔黄燥或剥脱，脉细数。具备主症2项+次症1项，结合舌脉即可诊断。2）西医诊断符合《原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》[6]中有关肺癌的诊断标准，结合症状、体征、胸部CT、细胞学、病理切片活检、影像学检查等确诊。

1.3 纳入标准 1）年龄50～75岁，预计生存期≥6个月，各生命体征较好;2）符合上述诊断标准;3）TNM分期为IIIa、IIIb和IV期;4）无化疗禁忌证;5）近1个月内未有相关药物、放化疗、手术治疗史;6）神志清醒，可进行正常沟通交流;7）患者自愿签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会批准（伦理审批号：20170516）。

1.4 排除标准 1）合并其他肿瘤者;2）半年内曾接受放疗或化疗者;3）中医证型不符者;4）并发心脑血管疾病、肝肾功能障碍、精神障碍、严重感染、免疫系统疾病者;5）转移性肿瘤者;6）化疗禁忌证或无法耐受、依从性差者。

1.5 脱落与剔除标准 1）自然脱落者;2）就诊资料不全无法判定疗效者;3）无法耐受退出研究者;4）治疗期间出现重大不良事件、并发症而须中断研究者;5）同期参与其他临床研究者;6）合并存在可能影响观察指标的其他疾病者。

1.6 治疗方法 对照组患者接受吉西他滨（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20030104）+顺铂（云南植物药业有限公司，国药准字H53021679）化疗干预，每周期的第1、8天将注射用盐酸吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注30 min完成;第1～5天将注射用顺铂20 mg/m2静脉滴注，4周为1个周期，治疗3个周期。

观察组患者在化疗干预的基础上同步给予麦门冬汤合苇茎汤加减方口服。处方如下：薏苡仁、炒麦芽各30 g，麦冬、黄芪、桃仁各20 g，人参、半夏、，川芎、黄芩、女贞子、山药、白花蛇舌草、葶苈子各15 g，苇茎12 g，冬瓜仁、桔梗、玉竹、苏子、积雪草各9 g，浙贝母、甘草各6 g。随症加减，咳嗽甚者加入紫菀10 g，百合15 g;气虚明显加炒白术15 g;咽干甚者加入沙参15 g;反酸甚者加入海螵蛸15 g;阴虚火旺者加入五味子15 g，牡丹皮9 g，生地黄10 g;呕吐甚者加入淡竹茹12 g;痰多者加胆星9 g;瘀血甚者加入丹参15 g，三七末4 g;失眠甚者加入夜交藤15 g;情志不畅甚者加入柴胡15 g，郁金15 g;每天1剂，药物均来自我院药房，由煎煮室同一专业人员统一代煎后服用，4周为1个周期，治疗3个周期。

1.7 观察指标 1）治疗前后用肺癌患者生命質量测定量表（Functional Assessment of Cancer Therapy，FACT-L）[7]以0～4分五级评分法评价生命质量，主要包括情感、生理、社交/家庭生活、活动能力、和肺癌附加的关注情况等5个领域共计36个条目，逆向条目反向计分，正向条目直接计分，各项目得分相加即为总分。2）治疗前后使用抗凝管于空腹状态下采集外周静脉血5 mL，以3 000 r/min离心，离心半径10 cm，15 min后取上层置于EP管中于-80 ℃保存待验。采用酶联免疫吸附法ELISA测定外周血中白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等Th1相关细胞因子含量，测定白细胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）等Th2相关细胞因子含量，试剂购自北京中衫金桥生物科技有限公司，操作严格按照说明书进行。3）采用酶联免疫吸附试验ELISA法检测血清中血管内皮生长因子（Vascular Endothelialgrowth Factor，VEGF）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、糖类抗原19-9（Carbohydrate Antigen 19-9，CA19-9）水平;用全自动化学发光免疫分析仪以放射免疫法测定细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）水平;4）记录治疗过程中2组患者的不良反应。

1.8 疗效判定标准 完全缓解（CR）：病灶消失，且维持≥1个月;部分缓解（PR）：病灶缩小超过1/2，且维持≥1个月;稳定（SD）：无新病灶出现，现有病灶扩大不足1/4或缩小不足1/2，且维持≥1个月;进展（PD）：出现新病灶，或现有病灶扩大超过1/4[5];有效率=（CR+PR）/总病例×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析，计数资料用χ2检验，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，组间对比用独立样本t检验，双侧检验，检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组肺癌患者近期疗效比较 观察组、对照组的近期疗效分别为65.38%、38.46%，以观察组近期疗效更好，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组肺癌患者生命质量FACT-L评分比较 治疗后，对照组患者的情感、肺癌附加的关注方面的生命质量FACT-L评分明显高于治疗前（P<0.05），生理、社会功能、活动等方面的评分较治疗前有所下降，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组患者的情感、生理、社会功能、活动、肺癌附加的关注等方面的生命质量FACT-L评分均高于本组治疗前及对照组患者（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者外周血Th1/Th2型细胞因子水平比较 治疗后，对照组患者的外周血中Th1相关细胞因子IL-2、IFN-γ水平均明显低于治疗前（P<0.05），Th2相关细胞因子IL-4、IL-10则较治疗前有所升高（P<0.05）;观察组患者外周血中Th1相关细胞因子IL-2、IFN-γ水平则较治疗前明显上升，Th2相关细胞因子IL-4、IL-10水平则较治疗前明显下降（P<0.05）;组间比较，以观察组治疗后的IL-2、IFN-γ水平明显高于对照组，IL-4、IL-10水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者血清中VEGF、COX-2、CYFRA21-1、CA19-9水平比较 治疗后，2组患者的血清中VEGF、COX-2、CYFRA21-1、CA19-9水平均显著下降（P<0.05）;组间比较，以观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 2组肺癌患者治疗后不良反应比较 治疗后，观察组患者的不良反应较对照组明显减少，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

肺癌为发生于支气管黏膜、肺泡的恶性肿瘤，化療是一种提高中晚期肺癌患者生命质量的有效手段，但疗程中易出现胃肠不适、骨髓抑制、白细胞减少、贫血、脱发等不良反应，甚至损伤肝肾功能，致机体免疫力下降，部分患者常因耐受性差而中断治疗，预后欠佳[8]。吉西他滨为二氟核苷类抗代谢物抗癌药物，可阻止细胞增殖，抑制细胞的自我修复功能，进而诱导肿瘤细胞凋亡;铂类药物可作用于增殖细胞DNA，抑制DNA的复制及修复。二者联合化疗方案被报道在中晚期肺癌的临床治疗中取得较好效果，但此方案化疗极易损伤患者机体免疫功能，诱发癌因性疲乏，且一定程度上影响机体的血流动力学状态[9]。中医药的应用已经成为肺癌综合治疗的重要组成部分，能根据具体证候辨证用药，扶正固本、减毒增效等，具有肯定的临床疗效。

中医学认为，肺癌属于“肺积”“肺胀”“息贲”等范畴。化疗患者因化疗药物均峻猛攻邪，易耗气伤阴，加之患者本身正气不足，气不行血，气滞血瘀，邪毒犯肺，肺气宣降失司，津液代谢障碍，水液停聚，日久凝结为痰，气滞、血瘀、痰湿等相煎成积，郁久化热而发[10]。可见，阴虚津亏、痰热壅肺是化疗患者的关键病机特点。麦门冬汤主滋养肺胃、培土生金，善治肺胃阴虚、气火上逆之证;苇茎汤主清肺化痰，逐瘀排脓，善治痰瘀互结、热毒壅肺之证，二者加减方中麦冬甘寒清润，滋阴生津、润肺止渴;人参益气生津;现代研究认为，人参皂苷能增强抗肺癌的效果，通过促进化疗药物诱导细胞凋亡，抑制肺癌A549细胞的增殖和生长，减少了化疗药物的用量，且能降低化疗的毒性[11];半夏降逆下气，化其痰涎，配伍麦冬可开胃行津以润肺，又使麦门冬滋而不腻;苇茎甘寒轻浮，功可清肺宣壅，涤痰排脓;冬瓜仁能清上彻下，肃降肺气，与苇茎配合功在清肺化痰、消痈排脓;薏苡仁主清肺排脓，利肠渗湿;桃仁化瘀消痈;川芎辛温香燥，既能行散，又入血分，功在活血行气、化瘀散结，其有效成分川芎嗪可能通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路诱导肺癌耐顺铂细胞株A549/DDP凋亡[12];桔梗轻宣上浮，宣通肺气，消痈排脓;黄芩善清肺胃之热;药理研究证实，桔梗总黄酮、黄芩苷对肺癌细胞A549的增殖和迁移具有明显的抑制作用[13];玉竹养阴润燥;黄芪重在健脾益气、养阴生津;女贞子主入肾阴，功可滋肾养阴、填精益髓;有关报道证实，黄芪-女贞子药对可通过调节细胞周期、降低氧化应激反应、抑制耐药基因表达、抑制肿瘤组织血管内皮生长因子（VEGF）表达等机制而发挥抗癌作用[14];山药善补脾肺肾之气阴;苏子降逆下气、化痰散结;葶苈子功可利水渗湿、泻肺逐饮;动物实验研究证实，葶苈子具有一定的抗肿瘤作用，其甲醇浸膏对人非小细胞肺癌H1975细胞具有较强的细胞毒性（抑制率57.5%，50 μg/mL），其乙酸乙酯浸膏能显著诱导人非小细胞肺癌H1975细胞发生凋亡，具有较强的体内、体外抗肿瘤作用，且对裸鼠体质量和器官的毒性较小[15]。积雪草、白花蛇舌草清热利湿、消肿解毒;白花蛇舌草水提物能够通过抑制肺癌细胞MAPK通路的活化，促进肺癌细胞凋亡，从而抑制肺癌的体内体外增殖[16];浙贝最降痰气，善开郁结，解热毒;现代医学认为，贝母苷能够抑制肿瘤血管的生成，发挥良好的抗肿瘤活性[17];炒麦芽护胃和中;甘草健脾益气，调和诸药。本文中，治疗后观察组患者的近期疗效明显高于对照组（P<0.05）;且患者生命质量FACT-L评分升高尤其突出（P<0.05），且不良反应明显减少（P<0.05），这证实，相比单纯应用化疗干预，麦门冬汤合苇茎汤加减方联合化疗干预的协同治疗效果更为明显，在改善生命质量等方面具有更好的临床效果，且能在一定程度上降低化疗干预的不良反应，具有更好的增效减毒作用。Fei Xiong等[18]最新报道证实，单纯顺铂化疗相比，麦门冬汤合苇茎汤联合顺铂对A549细胞移植实体瘤生长有明显抑制作用，不良反应轻微，其机制可能主要与PI3K/AKT通路失活和凋亡诱导有关。

正常情况下，Th1/Th2细胞因子处于动态平衡，共同维持机体免疫。本文中，肺癌患者治疗前以IL-2、IFN-γ为代表的Th1淋巴细胞水平含量减少，免疫防御能力降低，而以IL-4、IL-10为代表的Th2淋巴细胞水平含量升高，促进癌细胞的生长，这证实，肺癌患者机体Th1/Th2出现平衡偏移，机体处于免疫抑制状态，诱发了促进肿瘤细胞的增长，与陈钢等[19]临床报道一致。基于此，推断出纠正Th1/Th2失衡是肿瘤临床免疫治疗的新方向。另外，考虑到肿瘤的生成需要血管的生成，因此，抗血管生成成为近年来治疗肿瘤侵袭转移的重要靶点。VEGF是一种活性很强的血管发生和生成的生长因子，可促进肺癌组织不断新生幼稚血管，有助于肺癌的转移[20]。COX-2属于诱导型环氧化酶，在肿瘤组织中高表达，能通过促进前列腺素的合成参与诱导肿瘤新血管的形成、抑制细胞凋亡、促进侵袭等多个环节[21]，本研究发现，二者血清水平的高低与肿瘤的发展关系密切，结合CYFRA21-1、CA19-9等肿瘤标志物对病情诊断、疗效评估具有重要的参考价值。结合研究结果深入分析，对照组患者治疗后虽血清中VEGF、COX-2、CYFRA21-1、CA19-9水平均较治疗前明显降低（P<0.05），但外周血中IL-2、IFN-γ水平明显降低，IL-4、IL-10水平则明显升高（P<0.05），这证实，单纯化疗干预在抗血管生成、杀灭肿瘤细胞的同时，也进一步损伤了机体的免疫功能，促进了Th1/Th2的失衡偏移状态;而加用麦门冬汤合苇茎汤加减方联合治疗的观察组患者则不仅血清中VEGF、COX-2、CYFRA21-1、CA19-9水平明显降低（P<0.05），Th1/Th2失衡状态得到明显纠正（P<0.05），这也证实，加用麦门冬汤合苇茎汤加减方联合治疗在杀灭肿瘤细胞的同时，更利于纠正Th1/Th2细胞因子的失衡状态，提高肺癌患者的免疫功能，这是中医药优势的进一步体现，也推断可能是观察组起效的部分关键机制之一。

综上所述，麦门冬汤合苇茎汤加减方符合化疗肺癌患者“阴虚津亏、痰热壅肺”的病机特点，药证相应，具有理想的减毒增效作用，尤其在提高生命质量方面效果突出，推断其部分起效机制可能与纠正Th1/Th2免疫失衡状态、抗肿瘤新血管生成有关。但因样本量有限，后期需对远期预后做进一步随访，本文是中医药辨治肿瘤的优势体现，值得临床借鉴运用。

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（2019-05-14收稿 责任编辑：苍宁）