尿液KIM-1及血浆PAPP-A水平检测与妊娠期高血压疾病患者早期肾损伤的相关性研究

王 碧，陈 霏

(陕西省核工业二一五医院检验科,陕西咸阳 712000)

妊娠期高血压疾病(pregnancy induced hypertension,PIH)是妊娠期的一种并发症。妊娠期的高血压常常导致患者的肾功能出现损伤[1]。相关研究表明,妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A) 和肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1)与PIH 患者早期的肾损伤密切相关[2-3]。本研究通过分析PIH 患者尿液KIM-1 及血浆PAPP-A 水平的变化,进一步评价PIH 患者早期的肾损伤状况,并为PIH 的治疗提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2017年2月～ 2019年2月在陕西省核工业二一五医院就诊的123 例PIH 患者作为研究对象，所有孕妇产后12 周继续接受血压监测以确诊。依据病情状况将患者分为妊娠期高血压组(A 组)43 例，轻度子痫前期组(B 组)35 例和重度子痫前期组(C组)45例。诊断标准[4]：妊娠期高血压：妊娠首次出现收缩压/舒张压≥140/90 mmHg，并与产后 12 周恢复正常，无蛋白尿；轻度子痫前期：妊娠首次出现收缩压/舒张压≥140/90 mmHg，尿蛋白≥0.3 g/24 h 或随机尿蛋白(+)，伴或不伴有上腹不适合头痛等症状；重度子痫前期：妊娠首次出现收缩压/舒张压≥140/90 mmHg，尿蛋白≥2.0 g/24 h 或随机尿蛋白(++),肌酐＞106 mmol/L，血小板＜100×109/L，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶持续升高，伴有头痛或其他神经或视觉障碍,持续性上腹不适。A 组年龄 23 ～35 岁,平均年龄31.29±2.38 岁,孕周25 ～36 周,平均31.29 ±3.17 周；B 组年龄25 ～35 岁,平均年龄30.61±2.63 岁,孕周26 ～37 周,平均31.07±3.52周；C 组年龄23 ～37 岁,平均年龄31.90±2.49岁,孕周 25 ～37 周,平均31.25±3.72 周。选择40例同期孕检正常者作为对照组,年龄24 ～36 岁,平均年龄30.93±2.46 岁,孕周24 ～35 周,平均31.20±3.27 周。纳入标准:经临床明确诊断为PIH;孕周在20 周以上; 血压在 140/90 mmHg 以上、伴水肿及蛋白尿表现、单胎妊娠、无原发性肾脏疾病;无其他急慢性炎症。排除妊娠前高血压、子痫、其他疾病导致的肾脏损伤、自身免疫系统障碍、恶性肿瘤、糖尿病、心律失常、脑血管疾病、冠心病等。各组患者的年龄和孕周比较,差异无统计学意义(P ＞0.05),具有可比性。本研究经陕西省核工业二一五医院医学伦理委员会批准;所有入选对象对本研究均知情同意。

1.2 仪器和试剂 PAPP-A 试剂盒购自上海双赢生物科技有限公司。KIM-1 试剂盒购自美国ADL 公司。采用罗氏MODULARP800 全自动生化分析仪及其配套试剂盒测定尿液mAlb 水平。肾脏超声检查采用Philipsie33GE730 超声诊断仪。

1.3 方法 采用酶联免疫吸附法检测尿液KIM-1和血浆 PAPP-A 水平，采用免疫比浊法测定尿液微量清蛋白(microalbuminuria,mAlb)水平，所有操作均严格按照试剂说明书执行。

1.3.1 标本采集：所有研究对象于清晨采集尿液5ml，经离心处理后留取上层尿液,用于检测KIM-1水平。采集所有研究对象的外周静脉血5 ml,采用枸橼酸钠抗凝,以3 000 r/min 离心15 min 后,分离血浆于-20℃保存,用于检测PAPP-A 水平。

1.3.2 肾脏超声检查：采用Philipsie33GE730 超声诊断仪，频率3.5 ～6.0MHz，获取血流频谱，取连续波形，测定患者肾动脉收缩期峰值流速(peak systolic velicity,PSV), 舒张末期流速(endsystolic velicity,EDV),搏动指数(pulsatility index,PI)和阻力指数(resistanceindiex,RI)。

1.3 统计学分析 实验数据采用 SPSS21.0 软件进行分析。计量资料以均数±标准差 (±s) 表示。KIM-1, mAlb 及PAPP-A 水平及PSV,EDV,PI,RI,年龄和孕周的组间比较采用单因素方差分析和q 检验分析。相关性分析采用 Pearson 法，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PIH 患者肾脏超声检查分析 见表1。与对照组和A 组比较,B 组和C 组的RI 和PI 明显增高,其中C 组增高更显著，差异有统计学意义(P＜0.01)。与对照组和A 组比较,B 组和C 组的EDV 明显降低,其中C 组降低更显著，差异有统计学意义(P＜0.01)。A 组与对照组的PSV,EDV,RI 和PI 比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。B,C 组和对照组间的PSV比较,差异均无统计学意义(均P＞0.05)。

2.2 PIH 患者尿液KIM-1, mAlb 及血浆PAPP-A 水平分析 见表2。对照组、A 组、B 组和C 组的KIM-1,PAPP-A 及mAlb 水平依次增高,其差异均有 统计学意义(均P＜0.01)。

表1 PIH 患者肾脏超声检查分析(±s)

表1 PIH 患者肾脏超声检查分析(±s)

注：与对照组比较aP＞0.05，bP＜0.01；与A 组比较eP＞0.05，cP＜0.01；与B 组比较fP＞0.05，dP＜0.01。

项 目 对照组（n=40） A 组（n=43） B 组（n=35） C 组（n=45） F 值 P 值PSV(cm/s) 84.36±22.37 85.67±22.91a 85.99±21.63ae 84.86±21.09aef 0.73 0.986 EDV(cm/s) 40.28±8.39 38.96±8.10a 31.97±6.25bc 25.67±5.12bcd 17.67 0.000 RI 0.59±0.04 0.61±0.05a 0.73±0.07bc 0.79±0.09bcd 79.63 0.000 PI 1.13±0.10 1.14±0.12a 1.20±0.19bc 1.27±0.20bcd 45.18 0.000

表2 PIH 患者尿液KIM-1, mAlb 及血浆PAPP-A 水平分析(±s)

表2 PIH 患者尿液KIM-1, mAlb 及血浆PAPP-A 水平分析(±s)

注：与对照组比较aP＜0.01；与A 组比较bP＜0.01；与B 组比较cP＜0.01。

项 目 对照组（n=40） A 组（n=43） B 组（n=35） C 组（n=45） F 值 P 值KIM-1(ng/L) 5.23±1.57 7.61±1.86a 9.25±2.61ab 11.36±3.50abc 45.17 0.000 PAPP-A (U/L) 22.19±6.13 39.28±7.96a 72.30±12.56ab 102.46±16.53abc 19.35 0.000 mAlb(mg/L) 10.37±6.25 28.23±13.21a 66.09±17.23ab 129.65±31.21abc 33.93 0.000

2.3 相关性分析在B组和C 组 中,KIM-1 及PAPP-A 水平分别与RI,PI 及mAlb 水平呈正相关性,而与EDV 呈负相关性（rKIM-1=0.813，0.836，0.853，-0.807，P＜0.01；rPAPP-A=0.826，0.837，0.865，-0.820，P＜0.01）。另外，在A 组中，KIM-1及PAPP-A 水平分别与mAlb 水平呈正相关性（rKIM-1=0.757,P＜0.01；rPAPP-A=0.769,P＜0.01）。

3 讨论

PIH 是一种由多种因素引起的疾病,妊娠期高血压可以引起全身小血管痉挛,进而导致周围血管阻力明显升高及器官的血液灌注减少,最终引起脏器功能的损伤,其中以肾脏受损表现得最为突出[5]。PIH 包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期以及妊娠并发慢性高血压[6]。蛋白尿的产生是PIH 引起肾损伤的主要表现。临床上已将尿液微量清蛋白作为判断早期肾损伤的常规指标。然而PIH 患者早期肾损伤的临床症状缺乏典型性且表现不明显[3,7]。本研究对PIH 患者肾脏超声的检查结果显示B 组和C 组的RI,PI 及EDV 与对照组比较有明显的差异(P＜0.01),而A 组的RI,PI 及EDV 与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。提示超声检查能发现PIH 引起的肾损伤,而对早期的肾损伤缺乏敏感性。KIM-1 是Ⅰ型跨膜糖蛋白，研究表明,肾损伤时肾小管上皮细胞释放过量的KIM-1,且尿液KIM-1 水平与肾组织的损伤呈正相关性[8]。郑美玲等[9]的研究认为尿液高水平的KIM-1 可以反映PIH 患者子痫前期的病情进展及肾损伤的程度。研究表明,PIH 肾损伤患者尿液KIM-1 水平明显高于肾功能正常者[5]。本研究对PIH 患者的研究发现,对照组、A 组、B 组和C 组的KIM-1 水平依次增高(P＜0.01)，相关性分析的结果显示KIM-1 水平与B 组和C 组的RI,PI,EDV 及mAlb 水平有明显相关性，推测KIM-1 可能与PIH 引起的肾损伤有关。进一步地分析显示KIM-1 与A 组的mAlb 水平也有相关性,提示KIM-1 水平的变化可以反映PIH 患者早期的肾损伤状况。

PAPP-A 是一种与妊娠相关的大分子糖蛋白，妊娠期PAPP-A 主要由胎盘组织产生[10-11].妊娠期的高血压引起的微动脉系统性痉挛可以导致胎盘缺血,并释放更多的PAPP-A。研究表明PAPP-A 水平的升高与孕妇血压呈正相关性,且PAPP-A 与PIH的病情严重程度呈正相关性[12]。WANG 等[12]的研究发现,应用硫酸镁联合硝苯地平治疗后,PIH 患者血液PAPP-A 水平明显降低。ZHANG 等[10]对PIH患者的研究发现健康对照组、轻度PIH 组和重度PIH 组的PAPP-A 水平呈上升趋势。另外有研究证实PIH 孕妇血液PAPP-A 水平与尿清蛋白/肌酐比值呈正相关[2]。本研究发现PIH 患者PAPP-A 水平与Zhang 等的研究有相似的趋势，进一步地分析显示PAPP-A 水平与B 组和C 组的RI,PI,EDV 及尿液mAlb 水平有相关性,提示PAPP-A 与PIH 患者的肾损伤有关。另外,A 组的PAPP-A 水平高于对照组,且与mAlb 水平呈正相关性,提示检测PAPP-A 水平对PIH 患者早期的肾损伤有诊断意义。

综上所述,检测尿液KIM-1 和血浆PAPP-A 水平能评价PIH 患者早期的肾损伤状况,监测PIH 的病情进展,并为PIH 的治疗提供参考依据。