心脏黏液瘤23例临床病理特征分析

刘银华，巫永志，王素芬，宋 红，徐国祥，何 雷，卢林明

心脏原发肿瘤非常罕见，发病率0.001%～0.03%，其中以心脏黏液瘤(cardiac myxoma, CM)最多见[1]。近年来，经体检或其它术前检查发现无临床症状的CM逐渐增多。虽然国内外对CM进行了不少研究[2]，但主要集中在超声诊断与外科治疗方面，而对CM的临床病理特征、组织起源及病因研究较少。本文回顾分析23例CM临床病理资料，并结合文献探讨其临床病理特征、组织起源及病因、诊断、治疗及预防，以期进一步提高对其的认识。

1 材料与方法

1.1 材料收集2012年9月～2019年4月皖南医学院弋矶山医院心胸外科行手术治疗的23例CM，临床资料通过查阅存档病案包括患者性别、年龄、临床症状、既往史、超声、术中所见肿瘤部位等；通过电话或手术医师交流，共21例获得随访资料，时间3～81个月不等。病理资料通过数据库查询，重新复习HE切片、调取蜡块补充部分免疫组化标记及特殊染色，并联系临床手术医师留取近期新鲜标本组织。

1.2 方法所有组织均经10%中性福尔马林固定48 h以上，石蜡包埋，4～5 μm厚切片，HE染色，AB/PAS特染，免疫组化SP法标记EMA、vimentin、SMA、S-100、CD34、CD31、Calretinin、HBME-1、Ki-67，所有抗体及检测试剂盒均购自福州迈新公司。参照试剂盒说明选取相应阴、阳性对照。留取的3例新鲜组织标本经2.5%戊二醛固定液保存。

1.3 统计学方法应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计数资料以百分比表示(%)，两组或多组率比较采用Fisher确切概率法。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床特征23例CM中，男性7例，女性16例，男女比为1 ∶2.3，年龄29～74岁，平均56.7岁(表1)。12例无循环系统症状，经体检或其它手术术前检查心脏彩超发现；11例因不同程度心悸、胸闷，经心脏彩超诊断。既往病史有Ⅱ型糖尿病4例，高血压4例，高血压、糖尿病1例，恶性肿瘤(肠癌、肺癌、乳腺癌)3例，二尖瓣反流4例，脑梗及血管栓塞4例。均未发现皮肤色素沉着和内分泌过度活跃等卡尼复合症(Carney complex)病史。所有病例心脏彩超均示心脏占位性病变，中高等回声团块(图1)，考虑黏液瘤(其它性质不完全排除)。肿瘤位于左心房21例，右心房1例，左室流出道1例。单发19例，多发性4例。随访21例患者均健在、无复发。

表1 23例CM例临床病理资料

图1 心脏占位性病变，中高等回声团块

2.2 病理特征

2.2.1眼观 23例CM中单发者19例，肿瘤直径2.5～8.0 cm(平均5.5 cm)；多发者4例，肿瘤直径1.0～9.0 cm，其中1例直径1.0 cm肿瘤表现为左室流出道菜花样有蒂新生物。部分新鲜手术切除标本，表面光滑、切面呈淡黄色透明状(图2)。经10%中性福尔马林固定48 h后呈息肉/结节状或乳头/分叶状，切面质韧呈胶冻样，伴有出血或坏死时可呈暗红色(图3)，有时可伴胶原化及钙化，有蒂或无蒂，蒂部可见心肌组织。

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2.2.2镜检 23例CM依据肿瘤表面有无乳头状结构分为：10例为乳头/分叶状(图4)，息肉/结节状13例。组织学依据肿瘤细胞与基质组成排列方式：单细胞、条索样、血管瘤状，以及所占比超50%分为：单细胞型(4例)、条索型(6例)、血管瘤型(13例)(Fisher确切概率法，P=0.275)。CM由富于嗜酸性基质及散在分布其中的梭形或星芒状黏液瘤细胞组成，瘤体表面瘤细胞明显聚集(图5)。瘤细胞单个散在或聚集成团，排列呈条索状或管样结构，由单层或多层细胞构成相互交错复杂的网，可有或无裂隙形成的条索，似条索状血管结构，呈鸡爪样外观，可有或无管腔，由数层细胞组成，无血管内皮细胞，其内可见红细胞。还有的形成血窦样结构，其内充满红细胞，呈血管瘤样改变。CM组织间质内出血明显伴含铁血黄素沉积、淋巴细胞浸润，以及胶厡化、钙化等改变。

2.2.3特殊染色及免疫表型 23例CM间质嗜酸性基质AB染色均为淡蓝色(23/23)；瘤细胞表达EMA(1/23)、vimentin(23/23)、SMA(12/23)、S-100(1/23)、CD34(23/23)(图6)、CD31(23/23)、Calretinin(19/23)(图7)、HBME-1(5/23)、CD68(14/23)，Ki-67增殖指数1%～10%。

2.2.4透射电镜 3例新鲜CM组织瘤细胞呈单核，核膜内褶，线粒体卵圆形，丰富的粗面内质网及丝状束于周边排列，可见游离核糖体、高尔基复合体及半透明电子絮状物，可见由原始细胞构成的“环状结构”，不连续细胞连接装置，类似于未分化的间充质样细胞(图8)。

3 讨论

3.1 临床特征CM是心脏原发性肿瘤中最常见的肿瘤之一(约2/3)，可分为家族性和散发性[3]。家族性以多发病灶为主，发病年龄轻，男性多于女性，是一种染色体显性遗传疾病，少数伴有心外病变，表现为皮肤、外阴、眼睑黏液瘤，皮肤黏膜斑状色素沉着，肾上腺皮质增生及内分泌亢进等，即卡尼复合征。散发者以单发为主，多见于中老年女性，几乎均发生于心房，90%以上为左心房。临床症状表现各异，通常与肿瘤大小、部位、性质相关，左心房黏液瘤可表现为胸闷、心悸、胸痛等二尖瓣关闭不全或狭窄症状，右心房黏液瘤可表现为晕厥、呼吸困难、颈静脉怒张等症状。本组23例CM均为散发性，其中男性7例，女性16例，男女比为1 ∶2.3，年龄29～74岁(平均56.7岁)。12例无循环系统症状，经体检或术前心脏彩超检查发现；11例因不同程度心悸、胸闷、胸痛症状，经心脏彩超诊断。肿瘤位于左心房21例，右心房1例，左室流出道1例。单发19例，多发性4例。23例均经手术切除治疗，获得随访的21例患者均健在、无复发。本组23例CM既往病史有Ⅱ型糖尿病4例，高血压4例，高血压、糖尿病1例，肿瘤(肠癌、肺癌、乳腺癌)3例，二尖瓣反流4例，脑梗及血管栓塞4例。推测糖尿病、高血压、癌症患者高凝状态可能为CM的诱发因素之一，是否与CM的发生、发展相关有待进一步研究。

3.2 病理诊断及鉴别诊断循环系统症状明显的心脏肿瘤临床诊断并不困难，可依据心脏杂音(随体位变动而改变)、超声心动图、CT、MRI等辅助检查。CM均需术后病理确诊，大体形态类型、镜下典型的组织学结构(嗜酸性基质背景下散在的单细胞、条索、血管瘤样排列)，再加上AB特殊染色及免疫组化标记均可帮助其明确诊断，一般不会误诊或漏诊[4]。大体形态类型分为乳头/分叶状、息肉/结节状。镜下依据肿瘤细胞与基质组成排列方式，分为单细胞型、条索型、血管瘤型。王继纲等[5]报道71例CM组织学分型与其大体形态类型关系密切，组织学类型为单细胞型大体形态类型主要为乳头状，血管瘤型大体形态类型主要为结节型。本实验CM大体形态类型与组织学分型无明显相关性(P=0.275)，可能与收集病例数偏少有关。需与CM进行鉴别诊断的疾病有：(1)机化血栓，多为暗黑色、表面粗糙，镜下常有分层结构，无黏液瘤嗜酸性基质，机化部位为瘢痕及肉芽组织。(2)结节状瓣膜发育不良：病变位于瓣膜组织，镜下表现为纤维母细胞、纤维细胞及胶原组织组成。CM常附蒂于房间隔，嗜酸性基质背景，星芒状细胞、条索状排列或血管瘤样结构组成。(3)脂肪瘤：大体见呈淡黄色，镜下为分化成熟的脂肪细胞。(4)血管肉瘤：肿瘤性内皮细胞异型性明显，相互沟通、吻合血管腔隙形成，缺少嗜酸性基质背景。(5)滑膜肉瘤：单项或双向分化的异形肿瘤细胞，免疫组化标记与及SS18-SSX融合基因检测可协助诊断[6]。

3.3 组织学起源CM起初认为与血栓形成机制相似，与血栓机化、黏液变性关系密切。现较多的研究认为CM是一种真性肿瘤，能发现多种DNA改变，包括DNA非整倍体、重排、异位、缺失、插入、拷贝数变化、染色体端粒酶过表达以及存在微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)[7]。Barh等[8]发现CM各种表观遗传学现象，如组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA调控等，心脏胚胎早期基因被重新激活或异常表达，参与CM的发生、发展。Bossis等[9]证实PRKAR1A基因突变能导致CM的发生。Zhang等[10]认为肿瘤微环境对CM的形成影响明显，其中IL-6能促进CM生长。然而其组织学起源尚有争议。Orlandi等[11]提出CM细胞可能来源于原始多潜能心肌细胞残体，为胚胎时残留物，存在于内膜下及室壁间。Morales等[12]报道CM有分泌黏液细胞组成的腺样结构，免疫组化表达CK、EMA等上皮性指标，提示黏液瘤的起源细胞部分具有向上皮分化的潜能。Shi等[13]在体内、外实验均证实了上皮-间质转化(endothlial-mesenchymal transition, EMT)机制参与CM的发生、发展。本组23例CM瘤细胞表达EMA(1/23)、vimentin(23/23)、SMA(12/23)、S-100(1/23)、CD34(23/23)、CD31(23/23)、Calretinin(19/23)、HBME-1(5/23)、CD68(14/23)，发现CM瘤细胞不同程度表达内皮细胞、肌成纤维细胞，甚至上皮性细胞表型。推测瘤细胞具有多分化的潜能，提示CM细胞可能起源于活化的原始多潜能间充质细胞。Orlandi等[11]通过电镜观察CM细胞在超微结构上，与胚胎期心内膜垫细胞相似，且表达胚胎期心内膜垫干细胞的标志物，提示其来源与胚胎心内膜垫关系密切。本文3例黏液瘤电镜观察均示瘤细胞呈单核，核膜内褶，线粒体卵圆形或圆形，丰富的粗面内质网及丝状束于周边排列，可见游离核糖体、高尔基复合体及半透明电子絮状物，可见由原始细胞构成的经典“环结构”及不连续细胞连接装置，类似于未分化的间充质样细胞，也提示CM起源于原始多潜能间充质细胞。

3.4 治疗及预后目前CM主要为手术治疗，切除连同少量与蒂相连的附近心内膜及心肌纤维组织，且术中冷冻病理检查附近心内膜及心肌纤维组织切缘是否有瘤组织残留，一般切除干净不易复发[4]。但有文献报道[14]存在复发病例，表现为多中心复发，同时发生在多个心腔，肿瘤组织生长更快，更具局部浸润倾向，镜下瘤细胞增生明显伴血管丰富，有坏死、细胞多型性，核分裂可见。因此复发也被作为CM生物学行为恶性的证据。本组病例数尽管不多，均经手术切除，其中21例随访3～81个月均无复发，提示散发性CM几乎均为良性，很少复发，预后好。