甲状腺显示胸腺样分化的癌4例临床病理分析

安 宁，罗 雁，王 军，李晓琴

甲状腺显示胸腺样分化的癌(carcinoma showing thymus like differentiation, CASTLE)，是一类罕见的甲状腺癌，迄今为止文献报道仅约100例[1-2]。这类实体肿瘤由Miyauchi等[3]于1985年发现并且描述为“类似于胸腺上皮性肿瘤的甲状腺癌”。其是一种低度恶性的肿瘤，其形态学极易与甲状腺其他恶性肿瘤相混淆，且非常罕见，故充分了解CASTLE的临床病理学特征有助于其诊断及鉴别诊断，并进一步指导临床治疗，判断预后。本文回顾性分析4例CASTLE的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断，并进行文献复习，以增强对该肿瘤的认识，避免过度诊断及漏诊。

1 材料与方法

1.1 临床资料例1女性，59岁，发现右侧颈部肿块1周。超声检查示甲状腺右叶实性占位，右侧颈部多发肿大淋巴结。例2女性，62岁，无明显诱因出现声音嘶哑伴进食哽噎感及饮水呛咳，颈部CT示甲状腺右侧下极占位伴钙化。体检：甲状腺右叶下极可触及一肿物，大小5.0 cm×4.5 cm，质韧，界不清。例3男性，68岁，超声检查示甲状腺右叶实性占位。体检：甲状腺右叶下极可触及一大小3.5 cm×2.5 cm肿物，质硬，边界欠清。例4男性，64岁，发现颈部有一约“鸡蛋”大小肿物，颈部无不适。体检：甲状腺右叶中极可触及一大小7.0 cm×5.0 cm肿物，肿物下极突入胸骨后。

1.2 方法送检组织均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，行HE染色，光镜观察。免疫组化染色采用EnVision法，所用抗体包括CD5、CD117、calcitonin(CT)、TTF-1、CK19、CKpan、BCL-2、CD20、CD3、Ki-67，均购自福州迈新公司，操作步骤和抗原修复严格按说明书进行，以PBS代替一抗作阴性对照，已知阳性组织作阳性对照。4例均行原位杂交EBER检测，BRAF V600E突变检测采用厦门艾德人类BRAF V600E突变检测试剂盒，采用ARMS法检测BRAF V600E突变情况。

2 结果

2.1 眼观4例大体均可见甲状腺结节，肿物最大径3.5～7 cm，切面灰白色，实性，略呈分叶状，边界不清，质硬，与周围组织粘连，其中3例可见甲状腺被膜侵犯，并向周围肌肉组织浸润。

2.2 镜检低倍镜下肿瘤组织呈不规则的巢状、岛状、片状及互相吻合的条索状形态排列(图1)，被致密的纤维组织分隔，浸润性的生长方式，可见增生的血管穿行其中。侵犯正常的甲状腺滤泡及周围横纹肌组织(图2)。肿瘤细胞核呈圆形或椭圆形，泡状核，染色质细腻，并含清楚的小核仁，胞质少，淡染，胞界欠清(图3)，核分裂罕见。间质内可见大量淋巴细胞、浆细胞浸润(图4)。局部可见脉管内癌栓。周围甲状腺呈结节性甲状腺肿改变，其中1例伴随有慢性淋巴细胞性甲状腺炎。

①②③④⑤⑥

2.3 免疫表型及分子检测结果肿瘤细胞CD5(图5)、CD117(图6)、CKpan及BCL-2均阳性，CT、TTF-1及CK19均阴性，Ki-67增殖指数10%～30%；间质内淋巴组织CD20、CD3(+)。EBER原位杂交检测呈阴性，BRAF V600E基因检测：未发现突变。

2.4 病理诊断甲状腺显示胸腺样分化的癌。

2.5 随访患者均行甲状腺腺叶切除+颈部中央区淋巴结清扫术。术后随访24个月，1例患者发生胸膜转移，其余3例患者均无复发或转移。

3 讨论

CASTLE是一种非常少见的肿瘤。目前已被WHO(2017)内分泌肿瘤分册更名为甲状腺内胸腺癌[4-5]。其起初被认为是一种独立的实体肿瘤，随着进一步的研究，发现其可能起源于甲状腺内异位的胸腺或鳃囊残余组织，并保持向胸腺分化的潜能，形态学特征类似于纵隔胸腺上皮性肿瘤结构[6]。

3.1 临床特征CASTLE多发生于甲状腺内，也可发生于甲状腺周围组织中，以下极最为多见[7]，本组4例患者均发生于甲状腺内，并且均位于右叶，其中3例发生于右叶下极，1例发生于右叶中极，与文献报道较一致。CASTLE好发于成年人，多见于老年人，稍多见于女性。本组女 ∶男为1 ∶1，发病年龄在60岁左右。

3.2 病理特征肿瘤呈浸润性生长，形态类似胸腺瘤或胸腺癌，呈大小不等的岛状、条索状分布，被增生的纤维结缔组织分割，可见增生的血管穿行其中，局部呈梭形，偶见鳞状分化。局部脉管内见癌栓。肿瘤细胞巢及间质中常见不等量的小淋巴细胞及浆细胞浸润。因CASTLE形态学与差分化的鳞状细胞癌、未分化癌及淋巴上皮瘤样癌非常相似，故在冷冻切片中极易被误诊。本组4例中2例考虑为低分化癌，倾向CASTLE，1例无法明确组织学类型，另外1例考虑为未分化癌，故此类肿瘤在冷冻病理诊断中极易被误诊或无法明确分型。肿瘤细胞常呈鳞状细胞样或合体样细胞，细胞核呈圆形或椭圆形，泡状，可见小核仁，胞质淡嗜酸性，染色质细腻，核呈轻～中度异型性，核分裂象平均1～2个/10 HPF。本组4例中2例发生淋巴结转移，3例发生腺体外浸润。

3.3 免疫表型该肿瘤的免疫表型与胸腺癌较一致。肿瘤细胞表达CD5、CD117、CKpan、BCL-2，不表达CT、TTF-1及CK19，Ki-67增殖指数10%～30%，间质内淋巴细胞表达CD20及CD3。免疫组化提示CASTLE并非起源于甲状腺，为胸腺上皮源性的恶性肿瘤。并非每例CASTLE均表达CD5，本组4例中3例表达CD5，1例不表达CD5，Ito等[8]发现CD5对诊断CASTLE的敏感性和特异性分别为82%和100%，尽管如此，CD5阴性并不能排除CASTLE的诊断。CD117为C-Kit原癌基因的蛋白产物，在多种肿瘤中均有表达，在胸腺癌中呈阳性，在胸腺瘤和非肿瘤性胸腺组织中不表达[9]，因此在CASTLE中CD5阴性的情况下，一定要加做CD117。在结合形态学的基础上，联合两者检测，可以提高对CASTLE的诊断。目前该肿瘤与EBV的关系尚不清楚[10]，本组4例均行EBER原位杂交检测，EBER均阴性，但淋巴上皮瘤样癌常能检测到EBV，故可与甲状腺转移性淋巴上皮瘤样癌进行鉴别。

3.4 遗传学特征BRAF V600E突变最常见于甲状腺乳头状癌中，本组4例检测BRAF V600E均未发现突变，提示BRAF V600E未参与CASTLE的发生。目前也尚无CASTLE基因改变的报道。

3.5 鉴别诊断(1)原发性的甲状腺鳞状细胞癌：非常罕见，恶性度高，预后差。鳞状细胞癌特征非常明显，可见角化及细胞间桥，细胞异型性明显，核分裂多见，常见坏死。免疫组化标记CD5和CD117均阴性。而CASTLE呈惰性，鳞状分化灶非常少见，无角化及细胞间桥。(2)甲状腺未分化癌：组织学上常呈肉瘤样结构，细胞异型性明显，核分裂多见，可见凝固性坏死。高度恶性，侵袭性强，发展迅速。免疫组化提示甲状腺分化来源(thyroglobulin、TTF-1均阳性)，但CD5和CD117均阴性。(3)甲状腺转移性淋巴上皮瘤样癌：大片反应性的淋巴细胞、浆细胞浸润的背景中可见片状分布的细胞巢，细胞呈空泡状，表达鳞状细胞癌的标志物，但淋巴上皮瘤样癌常能检测到EBV，并且不表达CD5和CD117。(4)滤泡树突状细胞肉瘤：肿瘤细胞长梭形，呈交织状排列，常有漩涡状结构，伴有少量小淋巴细胞，浆细胞散在，或围绕血管周围。其多见于年轻成人，CD5和CD117均阴性，滤泡树突状细胞标志物CD21、CD23及CD35均阳性。(5)转移性鳞状细胞癌：其他部位的鳞状细胞癌转移到甲状腺，非常罕见，鳞状细胞癌一般异型性明显，通常伴有角化和细胞间桥，但分化较差的鳞状细胞癌以上特征并不明显，免疫组化不表达CD5和CD117，且结合临床病史(如有其他部位的鳞状细胞癌)，可明确诊断。

3.6 治疗及预后CASTLE恶性度低，呈惰性经过，预后要好于其他甲状腺高度恶性的肿瘤[11]。Huang等[12]认为影响CASTLE预后的因素包括淋巴结转移、腺体外周围组织的浸润以及术后放疗。本组4例患者均行甲状腺腺叶完整切除及颈部淋巴结清扫，其中2例伴有淋巴结转移或腺体外周围组织浸润的患者手术后辅以放疗，其中1例患者15个月后发生右胸膜转移，此例患者镜下脉管内可见癌栓且多个淋巴结发生转移，提示其预后不良，故易复发及转移。其余3例均无复发、转移，提示CASTLE对放疗比较敏感。而化疗的作用目前尚不确定，没有确切的临床资料及指标辅以预测[13-14]。CASTLE临床罕见，易误诊为其他肿瘤，了解并熟悉CASTLE的组织学形态及免疫表型，提高诊断的准确性，从而指导临床医护正确治疗，提高患者预后。