肺癌肉瘤伴骨转移1例

宫丽华，孙晓淇，张 铭，苏永彬，刘巍峰，丁 宜

患者男性，60岁。3个月前无明显诱因出现左上肢疼痛，阵发性，症状逐渐加重，活动受限。当地医院经X线诊断“骨肿瘤”入我院。X线显示肱骨干上段髓腔内溶骨灶，内后侧皮质变薄，内部斑点高密度影。CT示肱骨干上段髓腔内骨破坏灶，内后侧皮质变薄、部分消失，并有向外突出的软组织肿块，内部多发斑点钙化灶；增强后，髓腔内病灶无明显强化，皮质破坏区及骨外软组织肿块区明显强化(图1)。肺CT显示右肺上叶纵隔旁软组织团块影，周缘呈分叶状，伴有多发短毛刺，内部密度欠均匀，但无明显钙化，尖段支气管消失，右侧少量胸腔积液，纵隔及右肺门多发小淋巴结，左侧腋窝有肿大的淋巴结(图2)。住院行左侧肱骨肿物穿刺术。病理检查：送检灰白色碎组织一堆，总直径1 cm，部分质脆，部分质软。镜下见分化较好的软骨及异型性明显的具有上皮样分化的肿瘤组织。病理报告：具有上皮和间叶双向分化的恶性肿瘤。随后行肱骨干瘤段截除术。于外院行肺结节穿刺术。

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病理检查眼观：送检切除肱骨一段，长16 cm，最大径4.5 cm，距近端关节面5.5 cm，距远断端4.5 cm，髓腔内见肿瘤组织，大小7 cm×3 cm×3.5 cm，大部分灰白色软骨样、质脆，部分灰白色、质软，可见肿瘤组织侵破皮质达周围软组织(图3)。镜检：同穿刺组织一样，可见软骨及上皮样分化的肿瘤组织。上皮样瘤组织与软骨组织大部分区域界限清楚(图4)，部分区域见小灶状软骨组织陷于瘤组织中。软骨组织分化较好，呈分叶状结构，局灶黏液样，软骨细胞轻度异型性，呈软骨肉瘤Ⅰ级形态(图5)。上皮样瘤组织呈片状弥漫生长，间质见显著淋巴细胞为主的炎细胞浸润。细胞异型性及多形性明显，上皮样，核大、胞质红染，条索状排列，小灶实性结构(图6)。局灶肿瘤侵破皮质区域可见较规则的反应性新生骨形成。免疫表型：CK(图7)、CK7、CK8、CK18、CK5/6、EMA、p40、p63阳性，S-100软骨阳性(图8)，vimentin灶阳性，CD31、CD34、ERG、SOX10、CK20、PSA、TTF-1、Napsin A均阴性。外院肺结节穿刺组织于我院会诊，镜下可见少许瘤组织未见软骨成分，可见上皮样细胞呈巢团状浸润性生长，间质纤维化显著。肺肿瘤内无软骨，因此除S-100未见软骨阳性外，免疫表型与大体标本一致。

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病理诊断：(左侧肱骨)肺癌肉瘤(鳞状细胞癌与软骨肉瘤)骨转移。

讨论WHO(2015)肺肿瘤分类将多形性癌、梭形细胞癌及巨细胞癌归为一类，癌肉瘤与肺母细胞瘤单独分类，上述所有类别均归为肉瘤样癌。癌肉瘤被定义为非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinomas, NSCLC)(腺癌或鳞状细胞癌)和含异源性成分的肉瘤(横纹肌肉瘤、软骨肉瘤和骨肉瘤)的混合。肉瘤样癌占所有肺肿瘤的0.1%～0.3%，癌肉瘤约占其中的4%。癌肉瘤多发于男性，为女性的7～8倍，患者年龄38～81岁，中位年龄65岁。临床表现各异，包括胸痛、呼吸困难、咳嗽及咯血[1]。癌肉瘤应与多形性癌、梭形细胞癌及巨细胞癌进行鉴别诊断，但由于形态学上有所重叠，有时鉴别诊断较困难。梭形细胞癌几乎全部由上皮样梭形细胞组成，无分化好的癌性成分；巨细胞癌几乎完全由肿瘤性巨细胞组成，无分化好的癌性成分；多形性癌指分化差的NSCLC如鳞状细胞癌、腺癌或未分化的NSCLC包含至少10%的梭形和(或)巨细胞或仅有梭形细胞和巨细胞，如果低于10%则不会对肿瘤生物学行为产生任何影响，被分类为经典型NSCLC。肺母细胞瘤由胎儿型腺癌成分(低度恶性)和原始间叶性间质混合组成，局灶可有或无特异性间叶分化如横纹肌肉瘤、软骨肉瘤和骨肉瘤。癌肉瘤是NSCLC与真性肉瘤的混合，如果严格遵循诊断标准，癌肉瘤仅适用于上皮成分与真性肉瘤成分共存时诊断，上皮性成分为经典的NSCLC，最常见为鳞状细胞癌，其后依次为腺癌、腺鳞癌及大细胞癌。肉瘤显示明确的组织分化如横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤或血管肉瘤，而这些异源性的肉瘤成分在上述其他类型中是缺乏的。癌肉瘤中不存在肺母细胞瘤低度恶性的腺癌成分，可与其鉴别。癌肉瘤也应与真性肉瘤鉴别，后者缺乏上皮性成分是诊断的关键。

当HE染色镜下难以明确诊断时，免疫组化具有一定的辅助诊断作用。多形性癌、梭形细胞癌及巨细胞癌的上皮性特征使其分化性成分及梭形细胞、巨细胞成分均高表达广谱CK和CAM5.2。腺鳞癌中CK7、TTF-1和Napsin A分别具有78%、61%和39%的阳性率[2]。p63(91%)和CK5/6(90%)有助于鳞状细胞癌的诊断，但p40是较p63更加敏感和特异的鳞状细胞癌指标[3]。上述指标可用于检测癌肉瘤中上皮成分的类型。对于癌肉瘤的肉瘤成分，S-100可用于显示软骨成分，desmin、myoD1及myogenin对于鉴别横纹肌分化有帮助。在分子检测上，癌肉瘤也显示出与经典NSCLC相似的分子表型，包括p53、KRAS、EGFR、BRAF、NRAS、PIK3CA、HER-2及AKT1突变或MET外显子14改变，其中p53(74%)和KRAS(34%)突变是肉瘤样癌最常见的突变[4]。

本例尽管存在肺部肿瘤，但前期未行肺部肿瘤活检，难以判断肺肿瘤是原发或转移，因此对于骨内肿瘤同时具有软骨及上皮样成分，且以软骨成分为主时，考虑骨内可能为原发，如去分化软骨肉瘤。目前文献报道去分化软骨肉瘤的去分化成分以纤维肉瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤多见，也可以是横纹肌肉瘤、血管肉瘤，少见情况为低级别去分化，表现为低级别梭形细胞肿瘤或富于巨细胞性肿瘤[5]。有个案报道去分化成分也可以出现上皮样分化甚至出现腺体[6]。骨内病变经免疫组化标记后，明确上皮性成分与软骨肉瘤成分同时存在，且呈现肺鳞状细胞癌的免疫表型，结合肺肿瘤穿刺，穿刺组织上皮性成分形态及免疫表型与骨内相同，因此最终诊断为癌肉瘤(鳞状细胞癌与软骨肉瘤)骨转移。因穿刺组织较少，未见软骨性成分，是本例诊断略显不足之处。因本例患者以骨转移为首发表现，根据临床治疗指南为肿瘤晚期，不再进行肺部手术治疗，因此无法进行肺肿瘤大体检查。

癌肉瘤临床极具侵袭性，5年生存率为20.1%～36.7%[7]。手术是可选择的有治疗效果的方案，其他治疗未显示出治疗效果。但由于其往往很难术前诊断，因此，肺癌肉瘤常确诊时已是晚期，无法选择手术治疗。癌肉瘤较罕见，多数患者一经发现即为局部进展性表现或转移，且多数化疗无效后死亡[8]。Arshad等[9]报道1例肺癌肉瘤以脊柱转移为首发症状，本例与之相似，患者以骨转移为首发症状出现，且进展极快，经化疗后亦未见明确效果，术后8个月死亡。