早期预测急性特发性胰腺炎严重程度的回归模型建立

林素涵 叶骅俊 潘景业

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是最常见、最严重的胃肠道疾病之一。AP首次发作的发生率为20/100 000[1]，10%～30%的AP患者可归类为急性特发性胰腺炎（acute idiopathic pancreatitis，AIP）[2]。约 10%的 AP患者有可能发展为重度急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），SAP 患者院内病死率可达到 18%[3]。因此采用可靠的方法对AP患者进行早期风险评估是必要的，可以改善患者预后。然而，目前临床上无特定的临床评分或单一标志物可对AIP的严重程度进行有效评估。多项临床研究结果显示血清脂质水平与AP的严重程度有关[4-6]，但目前没有将血脂纳入针对AIP的严重程度预测的研究中。本研究分析不同严重程度AIP患者的临床指标（包括血脂），拟建立一个对AIP的严重程度有预测价值的回归模型，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2012年1月至2016年1月温州医科大学附属第一医院收治首次发生AIP的患者350例，其中男 221 例，女 129 例，年龄 18～91（49.47±17.08）岁。纳入标准：（1）符合国际指南诊断[7]；（2）年龄≥18 岁。排除标准：（1）发病时间＞72 h；（2）复发性胰腺炎；（3）有明确病因的AP，如胆源性AP、酒精性AP、高脂血症性胰腺炎（hyperlipidemia pancreatitis，HLP）、暴饮暴食诱导的AP、外科手术及临床操作因素导致的AP；（4）住院前长期口服降脂药物；（5）暴发性胰腺炎；（6）合并肝、肾等脏器功能不全或癌症；（7）妊娠期AP患者；（8）临床资料不完整。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 定义和分类 根据2012年亚特兰大分类修订版和国际共识定义[7]，AP严重程度分为轻度急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）、中度急性胰腺炎（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）和 SAP，SAP 定义为存在持续性器官衰竭（≥48 h），其中若心血管、呼吸系统和肾脏3者之一的Marshall评分≥2分即为器官衰竭[8]。酒精性AP定义为患者在症状出现前48 h内有饮酒史[9]。在排除胆源性、酒精性AP前提下，如果TG＞11.29 mmol/L（1 000 mg/dl），即为 HLP[10]。AIP 的定义为通过全面的病史、体格检查、实验室检查和无创成像检查（如腹部超声检查和CT检查）无法得出病因诊断的AP[11]。如果受试者在过去的6个月内经常（每周1次或以上）饮酒，则将其归类为长期饮酒者[12]。

1.3 方法 记录患者一般情况（性别、年龄、发病天数、是否长期饮酒、BMI、发病诱因）、入院24 h内首次实验室血液检查（TC、HDL-C、LDL-C、TG、血清白蛋白、ALT、AST）和入院24 h内首次AP严重程度床边指数（BISAP）评分。使用FS自动生化分析仪（美国Johnson&johnson公司）和市售试剂盒（日本Daiichi Pure Chemicals公司）直接测定HDL-C和LDL-C。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件。采用Shapiro-Wilk检验评估计量资料是否呈正态分布，符合正态分布的用表示，多组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的用 M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。采用二分类非条件logistic回归分析筛选自变量，计算优势比（OR）和95%CI，并建立一个预测AIP严重程度的回归模型。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和ROC曲线判断模型的校准度和效度。根据最大Youden指数确定最佳截点，并计算其灵敏度、特异度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者临床指标比较 本研究AIP患者中MAP组患者 264例（75.4%），MSAP组患者 49例（14.0%），SAP组患者37例（10.6%）。其中6例患者（1.71%）在住院期间死亡。3组 AIP患者的 BMI、TC、HDL-C、LDL-C、TG、白蛋白、AST和入院首次BISAP评分差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 1。

2.3 多因素logistic回归分析并建立预测模型 通过多因素logistic回归分析上述有统计学差异的变量，发现HDL-C（OR=0.038，95%CI：0.010～0.145，P＜0.01）和LDL-C（OR=0.537，95%CI：0.352～0.820，P＜0.01）是SAP的独立危险因素。将HDL-C（1.08 mmol/L）和LDL-C（2.70 mmol/L）的中位数作为切割点，将AIP分为两组，两组不同脂蛋白胆固醇水平下的AIP进行χ2分析如下：低水平HDL-C组（≤1.08 mmol/L）和高水平HDL-C组（＞1.08 mmol/L）中SAP患者比例为（18.9%比 2.3%），P＜0.01；低水平 LDL-C 组（≤2.70 mmol/L）和高水平LDL-C组（＞2.70 mmol/L）中SAP患者比例为（17.1%比4%），P＜0.01。采用多因素logistic回归分析，建立预测AIP严重程度的回归模型：logisitic（P）=2.222-3.259×HDL-C（mmol/L）-0.622×LDL-C（mmol/L）。

表1 3组急性特发性胰腺炎患者临床指标的比较

2.4 logistic回归模型的校准度和效度分析 Hosmer-Lemeshow检验表明模型拟合度高（P＞0.05）；logistic回归模型对AIP严重程度有较好的预测价值（AUC=0.810，95%CI：0.738～0.883），其预测效度与 BISAP 评分相似（AUC=0.800，95%CI：0.732～0.868）。回归模型最佳截点为0.15,其灵敏度、特异度、最大Youden指数分别为 0.676、0.815、0.491。见图 1、2。

图1 logistic回归模型Hosmer-Lemeshow检验

3 讨论

图2 logistic回归模型和BISAP评分预测价值的ROC曲线

研究结果表明，入院24 h内首次HDL-C（OR=0.038）和LDL-C（OR=0.537）是SAP的独立危险因素。两者组成的回归模型对AIP的严重程度有较好的预测能力。Hosmer-Lemeshow检验P＞0.05和AUC=0.810表明了回归模型有较好的校准度和效度；回归模型和BISAP评分对AIP的严重程度均有较好的预测能力。另外，通过单变量分析显示SAP组患者的HDL-C和LDL-C水平均低于MAP、MSAP组。

国内外多项临床研究发现AP患者血清脂质浓度会有所改变，且HDL-C和LDL-C低水平的AP患者发生SAP的风险高[4-5]，这同本次研究结果一致。此外，Hong等[6]指出，入院后24 h内低水平LDL-C（＜2.33 mmol/L）与SAP风险增加相关。Zhang等[5]研究发现HDL-C对SAP的预测价值优于LDL-C。导致AP中HDL-C和LDL-C降低的可能机制如下：（1）肝脏中脂蛋白合成的减少（TNF-α和IL-6可以剂量依赖性抑制载脂蛋白的合成方式）[13]；（2）分泌性磷脂酶A2（急性期蛋白）的过度表达诱导急性期反应中HDL的快速分解代谢。HDL-C被证明具有抗氧化、中和内毒素和抗炎特性[14]。既往临床研究发现低水平的具有抗炎特性的HDL-C可以反过来导致更严重的全身炎症反应[15]，HDL-C水平低代表在AP中其抗炎功能减弱，这可能导致游离脂肪酸增加，酸性微环境和胰腺腺泡细胞被破坏[5]。LDL-C降低代表内皮功能障碍，血管通透性增加，重要器官系统血容量不足以及免疫细胞释放促炎和抗炎细胞因子[5]。

本研究排除了酒精诱导的AP和HLP等严重影响血脂水平的因素。因为长期饮酒与血清中血脂水平之间存在很强的相关性[16]，本次研究中3组AIP患者的长期饮酒量例数比较差异无统计学意义。此外，既往较多研究依赖于AP的诊断代码，其使用导致至少20%的错误分类偏倚，本研究避免了此种偏倚[17]。

本次研究为单中心回顾性研究，故具有一定的局限性。首先，本研究没有分析每日饮酒量与血脂之间的相关性；其次，样本量不足以进行亚组分析；且本研究回归模型不适合复发性AIP患者。

综上所述，本研究认为HDL-C和LDL-C组成的logistic回归模型，在一定程度上对AIP严重程度的预测提供依据。但此logistic回归模型在AIP严重程度的评估价值仍需大量前瞻性临床研究进一步证实。