Ⅲ期胃癌患者术后早期辅助化疗与预后的相关性

袁虎勤 马若飞

甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州730050

英国医学研究会的MRC ST 01研究［1］和荷兰胃癌研究组的DutchD1D2研究［2］及其15年的随访结果［3］，奠定了D2淋巴结清扫术成为进展期胃癌的标准手术。但是单纯通过提高手术来改善胃癌患者的预后是不够的［4］。日本ACTS-GC研究［5］和韩国等国家的CLASSIC研究［6］提供了胃癌根治术后辅助化疗必不可少的依据。然而，对于胃癌根治术后何时开始辅助化疗较好的相关研究较少。我科在2000年开始对Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者术后早期（11～14天）开始辅助化疗，患者耐受性好，本研究观察术后12天与28天开始辅助化疗的疗效及预后差异，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月1日至2019年12月30日我院行D2式根治术的Ⅲ期胃癌患者201例，失访17例，10例化疗不足3周期剔除，14例因术后并发症剔除，共160例纳入研究，80例患者术后12日开始辅助化疗（观察组），80例术后28日开始辅助化疗（对照组）。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.2 入选标准 纳入标准：（1）施行D2胃癌根治术的Ⅲ期胃癌患者（以术后病理诊断为准）；（2）无术前放疗、化疗、靶向及免疫治疗史；（3）体力状况按卡氏评分标准评为80～90分；（4）无化疗禁忌证，参见CSCO原发性胃癌诊疗指南（2016版）。（5）签署化疗知情同意书。排除标准：（1）术后出现并发症者：如吻合口瘘、出血、胃排空障碍、肠梗阻、肺炎等；（2）术后3个月内死亡者；（3）术前施行放疗、化疗、靶向及免疫治疗者；（4）化疗周期未过半（<3周期）；（5）有奥沙利铂过敏史者；（6）有严重脏器功能障碍（肝、肾、肺、心脏）、有出血倾向、严重感染等；（7）有神经功能障碍、严重精神异常疾病者。

表1 两组患者一般临床资料比较

1.3 方法 全组患者术中置鼻空肠营养管，术后3～4日开始行肠内营养，使患者快速康复。采用SOX术后辅助化疗方案（参见2016版CSCO原发性胃癌诊疗指南）：（两组同）奥沙利铂130mg/m2，ivd，d1，q3w；替吉奥60mg～80mg bid po，d1～14，q3w；化疗半年（6～8周期）。使用昂丹司琼预防恶心、呕吐反应；中度以上中性粒细胞或白细胞计数减少时，可给予G-CSF；血小板降低时，给予IL-11治疗；贫血给予输血。注意保暖，避免饮食和接触冰凉物质。当患者出现严重不良反应时，可减量或停止化疗。患者术后每3个月复查一次，随访方式包括前半年住院化疗时复查、化疗结束后门诊复查以及电话随访。随访截止时间：2020年6月30日，中位随访时间为28.3个月。

1.4 观察指标 根据患者复发、死亡时间，估算患者总体DFS时间和OS时间，计算患者的3年DFS率以及3年OS率，比较接受不同化疗时机组间的生存差异，记录患者在化疗期间出现的不良反应。（1）无病生存期（DFS）：从随机化开始直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡，病人总的生存时间。本研究以术后病理报告回报之日（术后4～6天）为开始时间，以出现肿瘤局部复发、转移、末次随访时间为结点。（2）总生存期（OS）：从随机化开始直到因任何原因引起死亡的时间。本研究以术后病理报告回报之日（术后4～6天）为开始时间，以患者死亡时间或末次随访时间为终点。（3）毒副反应：按照美国NCI-CT 3.0标准［7］将不良反应分为0～5级，详细记录用药后的不良反应。

1.5 统计学分析 使用SPSS 21.0统计学软件分析，χ2检验比较两组一般临床资料，非参数检验比较两组的不良反应，Kaplan-Meier乘积极限法进行生存分析，组间差异使用Log-rank检验，P<0.05为差异有显著性。采用Cox比例风险模型进行多因素分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 胃癌患者预后因素的多因素分析 将单因素分析具有统计学意义的指标进行多因素分析，结果显示，性别、年龄、肿瘤部位、病理类型腺癌、黏液腺癌组、肿瘤浸润深度T2、T3组、淋巴结转移N1、N2组差异无统计学意义（P＞0.05）；肿瘤病理类型印戒细胞癌、Her-2阳性组、肿瘤浸润深度T4组、淋巴结转移N3a、N3b组、辅助化疗开始时间术后12天组为影响胃癌患者预后的因素（P＜0.05）。见表2。

2.2 两组患者化疗毒性反应比较 患者的毒副反应主要表现为骨髓抑制（白细胞下降、血小板下降和贫血），胃肠道反应（恶心、呕吐及腹泻）、周围神经炎、手足综合征、口腔黏膜炎、肝肾功能损伤。但副反应主要为1级和2级，所有毒副反应经对症治疗后好转，患者依从性良好，未出现治疗相关性死亡。各项指标两组间比较无明显差异（P＞0.05）。见表3。

2.3 两组患者术后3年生存比较 观察组3年DFS优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组3年OS差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4、图1。

3 讨论

研究已经证实，单纯手术治疗胃癌是不够的［4］。即使施行规范的根治手术，肿瘤也有进展可能［7］。根治手术只能彻底清除手术范围内的癌细胞，手术范围外的癌细胞可能仍然存在［8］。这些残存于患者体内的癌细胞是复发转移的原因，辅助化疗可清除或抑制这些癌细胞，使患者生存获益［9，10］。手术是胃癌综合治疗的重要部分，但也有可能刺激肿瘤发展、促进潜在微小病灶加速生长［11］。动物实验也观察到手术可增加血管生成，刺激肿瘤生长因子导致肿瘤生长［12，13］。有研究认为，在根治术后有一时间间隔，超出此时间间隔再开始化疗将难于清除微小病灶，延长手术和化疗起始时间都有增加肿瘤细胞转移扩散的可能［14，15］，因此术后辅助化疗开始时间越早越容易清除残存肿瘤细胞［16］。施靖华等［17］认为从免疫状态看，术后1周左右即可以化疗，最好不要超过2周。在乳腺癌、宫颈癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌等肿瘤有类似研究，大部分认为应该术后3周内化疗［18-20］。有关胃癌患者术后化疗的时机尚无定论，日本的ACTS-GC［5］和韩国等国家的CLASSIC［6］两项研究中化疗开始时间小于42d。唐建宁等［16］的回顾性研究显示大于45d开始化疗可能引起患者不良预后。颜若难等［21］的一项Meta分析结果显示，4周之内开始辅助化疗OS明显优于超过4周开始辅助化疗。基于有关理论和实验研究成果，我院从2000年开始对胃癌术后患者从术后11～13日开始施行辅助化疗，多年的临床实践证实了术后12日开始辅助化疗，安全可行，可改善患者DFS。胃癌患者术后有不同于其他肿瘤患者的特点，手术对患者的饮食影响较大，我院重视胃癌患者围手术期营养支持，除术前行适当肠内营养支持外，术中常规置鼻空肠营养管，术后3～4日开始行肠内营养，患者术后10～12日体重可恢复至术前或有增加，化疗时根据患者饮食量酌情再给予部分肠内营养，确保了患者早期化疗的进行。

表2 胃癌患者预后因素的多因素分析

表3 两组患者化疗毒性反应比较

表4 两组患者术后3年生存比较［例（%）］

图1 两组患者无病生存曲线

本研究显示，两组患者3年OS差异无统计学意义。观察组3年DFS优于对照组。多因素分析显示，肿瘤病理类型印戒细胞癌、Her-2阳性组、肿瘤浸润深度T4组、淋巴结转移N3a、N3b组、辅助化疗开始时间术后12天组为预后因素。表明胃癌D2根治术后患者早期（术后12日）开始辅助化疗，安全可行，患者耐受性良好，可明显延长患者的DFS，改善患者预后。