衰老及糖尿病相关认知功能障碍
——类淋巴系统到底扮演怎样的角色？

范玉华

Stroke and Vascular Neurology（SVN）2019年5月发表的一篇题目为“Role of the glymphatic system in ageing and diabetes mellitus impaired cognitive function”的文章，由美国亨利福特医院神经内科的Zhang Li等完成。作者简要介绍了脑内类淋巴系统的结构、功能及其影响因素，详细阐述了类淋巴系统与衰老及糖尿病相关认知功能减退的研究进展，强调类淋巴系统可能对衰老及糖尿病相关的认知功能障碍发挥着重要的作用，为临床诊治相关疾病引起的认知障碍提供新的方向。

1 类淋巴系统简介

由于哺乳动物脑的高代谢活性，有效清除代谢废物并维持脑细胞的微环境稳定至关重要。然而，中枢神经系统缺乏类似外周组织的淋巴管，传统的观点认为清除脑的代谢废物仅通过经典的蛛网膜下腔脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）排泄途径（通过蛛网膜颗粒吸收进入静脉窦，以及通过颅神经鞘进入外周淋巴系统）[1]。但随着影像技术的不断发展，最新的研究发现脑内还存在另一套清除系统——类淋巴系统[2-5]。

类淋巴系统是脑内广泛的CSF/组织间液（interstitial fluid，ISF）排泄系统，主要功能是驱动脑组织间代谢废物的清除。啮齿类动物活体成像研究发现动脉搏动驱使蛛网膜下腔的CSF通过深穿支动脉/细小动脉周围间隙进入脑实质[2-3，6]。一旦CSF到达微循环水平，位于星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）通道将促进CSF对流进入组织间隙，最后CSF代谢废物通过静脉旁间隙从脑实质流出[7-8]，最后，过多的液体及代谢产物汇集进入靠近颈内静脉的颈深淋巴结[2]。最近有实验表明至少有部分已经流出的ISF及溶质可重新进入蛛网膜下腔，在这里包括β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）等代谢废物被脑膜淋巴管收集，或者通过经典的CSF排泄途径进入外周淋巴组织[9]。AQP4、睡眠觉醒状态、不同体位以及呼吸和心脏节律诱发的生理搏动均可影响类淋巴系统的排泄功能[2-3，10-11]。

2 类淋巴系统在衰老及糖尿病相关认知功能损害中的作用

已经发现多种病理机制包括脑血管并发症、糖代谢失衡、氧化应激及神经毒性、淀粉样蛋白代谢异常与认知功能损害的进展相关[12]。最新的研究表明糖尿病及衰老相关的认知功能减退与类淋巴系统功能的急剧下降有关。正常老化的脑组织出现了脑血管搏动下降及AQP4去极化的异常，这些结构异常导致类淋巴系统功能障碍，继而引起脑实质Aβ清除下降而引起衰老相关的认知功能减退[6]。事实上，在阿尔茨海默病的动物模型中发现类淋巴系统功能减退在脑实质Aβ异常聚集之前就已经存在，这提示类淋巴系统功能障碍是阿尔茨海默病的病因而非结果[13]。

糖尿病患者常出现认知功能障碍，尤其是老年人[14]。在一项药物诱导的中年鼠糖尿病模型的研究中发现糖尿病会加剧海马相关的认知功能减退，随后的研究表明在这种中年鼠糖尿病模型中海马及下丘脑的类淋巴系统清除能力明显下降，并且与学习记忆功能减退高度相关，进一步研究发现这可能与海马区域星形胶质细胞激活、血管旁AQP4丢失及微循环障碍相关[15-16]。中年鼠糖尿病模型的相关研究表明类淋巴系统对糖尿病及衰老相关的认知功能减退发挥着重要的作用。然而最近一项研究发现在学习及记忆障碍的老年鼠中存在脑膜淋巴管覆盖率下降及类淋巴系统转运障碍，应用血管内皮生长因子C治疗来促进脑膜淋巴管排泄可增强类淋巴系统的转运能力以及提高学习记忆能力[9]。这揭示了类淋巴系统的复杂性，并可能与其他排泄途径存在交互作用，类淋巴系统功能障碍可能是多种病理生理过程综合作用的结果，其潜在机制有待深入探讨。

目前的研究表明介导CSF-ISF交换的类淋巴系统对维持神经系统微环境的稳定发挥着重要的作用。衰老及糖尿病引起的类淋巴系统功能障碍可能是认知功能减退及神经退行性疾病的重要因素。但衰老及糖尿病相关的认知功能减退病理机制复杂，类淋巴系统与其他神经病理因子间是否存在相关的交互作用或因果关系尚需进一步的研究。总之，明确糖尿病及衰老是否与类淋巴系统功能障碍相关可能对认知功能减退的预测、预防及寻找新的治疗靶点有着重要的临床意义。