癫痫的脑血流动力学研究进展

孔朝红，王群

癫痫是常见的危害人类健康的重大疾病之一，脑血流动力学在其发生发展过程中起着重要的作用[1-2]。研究痫性发作不同阶段癫痫灶的脑血流变化特点，并进一步阐明其代谢改变和调节机制，尤其是探讨痫性发作-间歇过程中脑血流“反相灌注改变”的调控机制，有着重要的临床意义[3-4]。本文就癫痫的脑血流动力学研究做一综述。

1 癫痫患者局部脑血流动力学变化特点

既往研究发现，癫痫是一类病因各异、机制复杂、影响因素众多的临床综合征，但癫痫灶、异常电位和同步化放电是各类癫痫所共有的特征[5]。早期研究发现，癫痫发作期，癫痫灶内血流量增快，神经组织代谢率增高；癫痫发作的间歇期，癫痫灶内脑组织血流量减慢，神经组织代谢率降低，并以此作为判断癫痫灶的标志[6]。近年来的研究也表明监测局部脑血流量（cerebral blood flow，CBF）水平的变化可能是早期预测癫痫发作的可行方法，如Senay Tenwold等[7]通过基于热扩散流量测量获得的CBF数据在癫痫发作患者中的应用，发现CBF在预测癫痫复发中具有较为重要的作用，但并未明确提出如何进行预测。文献中现有的证据提示监测局部CBF可能是早期检测和预测癫痫发作的指标。然而，基于CBF技术和算法文献中没有发现早期预测癫痫发作的可行方法[7]。

研究发现，正常情况下，两侧大脑半球的CBF密切相关，任何增加CBF的刺激都会导致双侧CBF对称性增加[8-9]。然而，在部分癫痫，如颞叶癫痫，刺激后双侧半球的CBF变化却不成比例，多数在病灶对侧CBF较高，但具体机制尚未阐明[8]。例如，有研究者对颞叶癫痫的癫痫灶区及其对应的脑区之间的脑灌注比较发现，发作间期和发作后癫痫灶区却出现了“反相灌注改变”——增加CBF的刺激可以引起癫痫灶区的异常低灌注，即CBF降低，而其对侧的正常区域CBF会增加[8-9]。同样也有研究显示非颞叶癫痫的脑灌注随着CBF的刺激增加而增加，而癫痫对侧区域减少[8-9]。

随着影像学技术的发展，癫痫患者发作期和发作间期的局部脑血流动态变化逐渐进入人们的研究视野并成为研究的热点。尤其是功能近红外光谱（functional near infrared spectroscopy，fNIRS）和fMRI技术的发展，使得监测血流灌注变化及定量测量局部脑组织血流动力学的信息成为可能[10-11]。

依照常识，在功能活动增强的脑区，如癫痫灶区，脑供血增加，局部脑血流理应表现为高灌注状态。但在癫痫形成过程中，大脑存在一系列异常能量和代谢变化[10]。Ke Peng等[11]将fNIRS与脑电图联合使用，监测由癫痫事件诱发的血流动力学信号变化，发现癫痫发作间期，脑电图出现异常癫痫波，但是脑血流却出现相对低灌注。最近有研究通过fMRI对12例癫痫患者颞叶结构血流动力学变化情况进行分析，结果显示，所有患者在发作间期出现癫痫样放电（interact electrocardiographs，IED）类型时，在其内侧颞叶出现血氧依赖水平变化的同时间记录发现在新皮质中亦出现血氧依赖水平变化，但是内侧颞叶结构的T值（T值越大，强度越高）高于新皮质的T值，提示内侧颞叶IED强度高于新皮质。当从头皮的颞区记录发作间期IED时，在内侧颞叶中观察到CBF较对侧脑组织降低[12]。另一方面，功能性质子磁共振波谱发展更加迅速，目前已可以用于检测动物模型癫痫灶内局部脑血流及代谢功能的变化，Aline Sense等采用此技术，发现了类似上述的癫痫灶区血流的“反相灌注”变化特点[13]。

2 癫痫的局部脑血流变化的可能机制

研究表明，癫痫间歇期进行着异常放电的神经组织会出现低代谢[14]。目前癫痫后脑血流变化的机制尚不清楚，研究者认为可能与离子通道变化、电生理失衡、神经递质改变、血脑屏障的完整性破坏和其他因素有关。

2.1 离子通道的变化 既往研究发现，癫痫发作间歇期CBF反而下降，神经低代谢的变化会引起细胞外基质的电解质紊乱和离子通道变化[14]。近期有研究通过回顾癫痫患者局部CBF发现，单侧颞叶癫痫患者的同侧海马区代谢明显减低[15]。机体代谢过程中会产生酸类物质，目前已知细胞至少可以通过两种途径去感应胞外质子（H+）的变化：一种是H+可以调控众多电压门控离子通道和配体门控离子通道，如电压门控的钠、钾、钙通道，N-甲基-D-天冬氨酸受体，氨基丁酸（γ amicability acid，GABA）受体等；另一种是H+也可以直接门控某些离子通道，如酸敏感的离子通道（acid sensing ion channels，ASICs）[16]。低代谢条件下，H+浓度增加，GABA受体、ASIC 1a的活性增加，这两者均可引起钙离子内流通路减少，神经元的抑制作用增加，提高了癫痫发作的阈值。目前此方面的研究较少，仅有一些观察性研究，未来仍需更多的研究来验证。

2.2 电生理失衡 癫痫患者的神经元细胞膜稳定性降低，癫痫发作时，会使得脑组织缺血缺氧加重，后者会导致钠泵衰竭而Na+的内流增加，细胞产生去极化。当去极化达到一定程度，钙通道被激活，Ca2+可以快速进入导致癫痫发作的神经元异常放电[17]。另一方面，去极化达到一定程度可以引起血管-神经单元受损，尤其是局部毛细血管的内皮功能受损，血液流出减少，引起局部CBF减少[6]。同时这种电生理失衡也可以引起周围的神经细胞过度的痫性放电，从而使得癫痫发作期局部脑血液供应减少[6-7]。

2.3 谷氨酸和A-OK氨基丁酸能神经递质的失衡 癫痫患者体内兴奋性神经递质（如谷氨酸盐）的增加会引起局部代谢紊乱，增加细胞膜的兴奋性[18]。与此同时，抑制神经递质，如GABA变性，削弱了抑制作用，降低了癫痫发作的阈值，导致钙超载[19]。钙超载后，会导致异常放电反应，并随之出现局部脑血流的血液供应减少[20]。与此同时，局部脑组织血流减少后的应激反应可以使得多巴胺转化成肾上腺素变得更快。而更高水平的肾上腺素和低水平的多巴胺会影响钙调素并进一步影响钙的水平，形成“恶性循环”，反过来又会加重局部脑组织缺血[19-20]。

2.4 血脑屏障完整性的破坏 在癫痫的发作过程中伴随着血脑屏障的破坏。有研究使用动态增强MRI技术观测到癫痫灶内新陈代谢的改变，同时也发现血脑屏障完整性破坏后局部神经血管单元增加，局部脑血流随之发生反应性改变[21]。目前此方面相关的研究较少，需动物及临床试验加以阐述、验证。

另外，神经网络结构的改变、胶质细胞的异常增生及遗传因素等均可能是癫痫发生发展过程的重要因素，且可能参与癫痫的局部血流调节[22-23]。但是由于这方面研究较少，需要进一步、更多的研究加以验证。

综上所述，癫痫患者存在相对特异性的脑血流特点：癫痫发作期，癫痫灶内血流量增快、神经组织代谢率增高；癫痫发作的间歇期，癫痫灶内血流量减慢、神经组织代谢率降低。研究癫痫不同阶段的脑血流变化特点，进一步阐明发作过程中的发病和调控机制，对于探寻干预因素，研制新型防治癫痫的措施具有重要的意义。

【点睛】癫痫的脑血流动力学特点及机制尚未完全阐明，探寻其不同阶段的血流动力学的特点及机制对于新形势下癫痫防治措施的制订有着重要的意义。