抗感染类药物国家药品标准物质的发展与展望

姚尚辰，冯艳春，许明哲

中国食品药品检定研究院，北京 102629

国家药品标准物质系指供国家药品标准中药品的物理、化学及生物学等测试用，具有确定的特性或量值，用于校准设备、评价测量方法、给供试药品赋值或鉴别用的物质［1,2］。标准物质是药品标准实施的物质基础，是药品质量检验中使用的实物标准。标准物质分为标准品与对照品，系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质。标准品系指用于生物检定或效价测定的标准物质，其特性量值一般按效价单位（或μg）计；对照品系指采用理化方法进行鉴别、检查或含量测定时所用的标准物质，其特性量值一般按纯度（%）计［1］。结合当前药品质量标准的发展、药品质量监管的需要以及标准物质质量管理的要求，抗感染类药物国家药品标准物质在研制品种的确定、分析标定、质量监测等方面不断调整，以保证抗感染类药物国家药品标准物质的质量和使用。中国药典2020 年版实施在即，本文结合近年来抗感染类药物国家药品标准物质的变化情况，对该类标准物质在新版药典和国家药品质量标准中的概况、现状以及发展方向进行介绍。

1 抗感染类药物国家药品标准物质概况

抗感染类药物标准物质既有标准品也有对照品。中国药典2020 年版二部各论新增抗感染类药物2 个品种4 个制剂，涉及新增标准物质5 个品种，其中供含量测定用2 个品种，供检查用3 个品种。中国药典2020 年版四部通则8062 中，抗感染类药物标准物质共收载193 个品种，包括标准品21个品种，对照品172 个品种。对照品中含量测定用114 个品种，鉴别用4 个品种，检查用45 个品种，系统适用性试验用混合杂质对照品9 个品种。抗感染类药物国家药品标准物质除中国药典收载的品种以外，还包括国家药品标准收载的标准物质，目前共343 个品种，其中标准品41 个品种，对照品302个品种。在对照品中含量测定用105 个品种，检查用177 个品种，鉴别用10 个品种，系统适用性试验用混合杂质对照品10 个品种。随着当前药品质量标准的发展和药品质量监管形势的需要，抗感染类药物国家药品标准物质的品种逐年增加，每年新增标准物质的品种约为10%。

2 品种和用途的发展与丰富

中国药典“国家药品标准物质制备指导原则”中规定，国家药品标准物质是根据国家药品标准制定及修订的要求，确定药品标准物质的品种。近年来，在标准物质品种的建立计划中，除了以国家药品质量标准为基本依据以外，随着仿制药质量和疗效一致性评价和药品注册申报工作的要求，对已知杂质或混合杂质对照品的需求日益强烈。抗感染类药物标准物质作为药品质量监督工作开展的重要支撑，持续开展对相关品种单独杂质和系统适用性试验用混合杂质对照品的研究和建立。

2.1 系统适用性试验用混合杂质对照品从中国药典2015 年版开始，对色谱系统较为复杂，特定杂质的单品不易获得或不稳定的一些抗感染类药物品种，采用系统适用性试验混合杂质对照品的方式，考察色谱系统的适应性，并对相关的已知杂质进行定位。到目前为止，共有10 个抗感染类药物品种在有关物质或含量测定项下使用系统适用性试验混合杂质对照品，如阿莫西林系统适用性对照品用于阿莫西林原料及其制剂含量测定和有关物质系统的考察；环孢素原料及其制剂在有关物质系统中采用环孢素系统适用性对照品评价系统。另有5 个标准物质在说明书中提供了标准图谱，供药品检验时使用，如硫酸庆大霉素组分检查项下规定需与庆大霉素标准品的标准图谱一致；麦白霉素组分测定时，根据麦白霉素标准品组分标准图谱判断组分峰位。

按质量标准的规定，在使用系统适用性对照品时，要求当次实验所得到的对照品液相图谱应用标准图谱一致。在系统适用性对照品的说明书中会提供相应的标准图谱，其中标注的色谱柱信息，为获得该对照品标准图谱时所使用的色谱柱，并非要求使用单位必须采用与此相同的色谱柱牌号和型号，仅为给使用实验室提供相关可借鉴的信息，在实际实验中可以采用其他色谱柱或通过优化色谱条件等达到理想状况。在与标准图谱比较时，使用实验室需主要关注色谱峰的出峰个数、分离定位等情况与标准图谱是否一致，对色谱峰出峰时间等信息仅作为参考即可。

使用单位以混合杂质作为系统适用性试验用对照品，可以降低实验操作的复杂性，降低溶液配置的难度，只需要配置一份对照品溶液，即可得到相关杂质的分离情况等系统参数，并可对多个已知杂质进行定位。同时，采用混合杂质对照品也可降低使用单位的实验成本，尤其对于药品生产企业和研发单位，可以降低其药品研发和质量控制的成本。以阿奇霉素系统适用性对照品为例，其对照品的组成是以阿奇霉素为主成分，并混合有阿奇霉素杂质Q、阿奇霉素杂质R 等8 个已知特定杂质的混合物，含各杂质的相对纯度约为2%。可见，采用上述系统适用性对照品，即可一次性获得多个杂质的定位，同时完成系统考察工作，给实验提供极大的便利。故系统适用性试验用或峰定位用混合杂质对照品品种的研制是近年来的工作重点之一。

2.2 单个已知杂质对照品随着对药品中杂质的深入研究和质量标准提高的需求，对单个已知杂质对照品的需求日益强烈。抗感染类药物杂质对照品建立了按品种类别研制系列单个杂质对照品的工作方式，在确立研究品种后与该品种的杂质谱研究相关联，最终对接该品种的质量标准提高和增修订工作，为药品审评审批和质量监管服务。如对当前临床大量使用的咪唑类抗真菌药物，酮康唑、伊曲康唑等4个主要品种，共建立了27个单个杂质对照品。同时，对这些杂质对照品采用合理的方法进行赋值，由定性用对照品上升为定量用对照品，增强其使用目的，从而为药品质量研究提供更为科学有力的支撑。

3 标定系统的发展与完善

标准物质的标定包括定性鉴别、结构鉴定、理化性质、纯度分析、均匀性检验、定值等符合标准物质预期用途的实验。根据中国药典“国家药品标准物质制备指导原则”以及ISO 17034“标准物质/标准样品生产者能力的通用要求”［3］，近年来不断调整抗感染类药物国家药品标准物质的标定方式，主要体现在定值方式的逐步转变、均匀性检验和稳定性检验的完善等方面。

3.1 赋值方式对照品的定值原则遵循质量平衡原则，即：在测定一个对照品含量时，水分、有机溶剂、无机杂质和有机成分测定结果的总和应为100%。由上述原则可见，在对一个对照品定值时，只有保证水分、无机杂质等参与质量平衡法计算的各项目的准确测量和溯源性，才能够减小对照品最终定值的不确定度，保证定值结果的准确性。采用多个实验室协作定值是抗感染类药物标准物质常用的定值方式之一。以往，在采用多个实验室协作定值的方式时，均选择具备标准物质定值的必备条件和相关资质的实验室，按规定的测量方法，与上批或国际标准物质进行量值比对传递的方式协作定值。近年来，标准品仍采用上述方式协作定值，但对照品由于定值策略由质量平衡法逐步完全替代了量值传递的定值手段，因此在多个实验室协作时，不再以量值比对为主，而主要对质量平衡法中参与计算的参数进行协作测量，比如水分、干燥失重、纯度等项目，从而保证质量平衡法定值的准确性。与上批或国际对照品的量值比对，一般作为对照品量值的验证。

随着杂质对照品研究品种的增加，发现在此类对照品定值时，出现了新的问题。由于杂质对照品的候选物多为单独合成制备的物质，与已获批生产的药品原料不同，其生产过程没有统一和规范的生产工艺，也没有严格的质量控制标准，因此其终产品可能含有未知的有机溶剂残留，且残留量不确定。以往，多采用干燥失重来表征对照品候选物中的水分和挥发性物质的总和，但对于含有结晶水、高温不稳定等品种，干燥失重法存在问题，且无法全面了解标准物质的内在质量状况。另外，在采用质量平衡法对杂质对照品定值时，残留溶剂测定结果的准确性也直接影响了赋值的准确性。针对上述问题，随着分析技术的提升，现应用双柱定性系统对残留溶剂进行定性和定量分析［4］，提升了杂质对照品定值的准确性。

在抗感染类药物标准物质定值时，除质量平衡法和量值比对方法互相验证外，近年来根据各品种的特性，对于首次研究建立的对照品，开始采用核磁定量的方法进行量值确证，并采用定量核磁法测定杂质与主成分的校正因子［5-8］，从而使标准物质量值更为精准，为药品的相关杂质研究提供支撑。

3.2 均匀性检验抗感染类药物标准物质的均匀性检验，包括对制备分装前的候选标准物质的均匀性初检以及在制备分装成最小包装单元的候选标准物质的均匀性检验。在均匀性初检时，特别关注不易均匀的候选标准物质，如有需要，在制备前和制备过程中采用精制、混合、粉碎等措施，得到均匀性良好的候选物后，再进行制备分装。对制备分装成最小包装单元的候选标准物质均进行均匀性检验，以保证其特性量值的变动在可接受范围。取样会根据候选物的数量特性等内容，以随机抽样或分段抽样的方式进行，检验项目选择对应对照品标示的特性量值进行均匀性检验。只有均匀性检验合格后，方开展后续的稳定性检验和特性量值等标定实验。

3.3 稳定性检验分装成最小包装单元的标准物质候选物在均匀性检验合格后，进行稳定性检验。稳定性检验包括短期稳定性和长期稳定性，短期稳定性是确定标准物质运输和贮存条件的依据，长期稳定性是在规定的贮存条件下，标准物质/标准样品特性的稳定性［9］。对于标准物质候选物，现全部进行短期稳定性检验，从而科学合理的确定或优化标准物质的运输和贮存条件，保证标准物质的质量特性。

4 标准物质生命周期的质量监测

近年来，抗感染类药物国家药品标准物质开始每年持续开展质量监测工作，也就是对在售的标准物质特性量值进行定期复测，以确认其量值稳定，可以继续使用［9］。对质量监测的时间间隔一般依据先密后疏的原则，并根据品种特性和标准物质的既定用途，安排监测。质量监测选择易于变化和具有代表性的特性量值进行监测，比如含量测定用对照品，选择性状、水分（干燥失重）、纯度等项目，采用不低于定值方法精密度和适宜灵敏度的测量方法，之后采用合理的统计学方法与原标化结果进行对比和评价，确保在售标准物质的质量，同时也积累了抗感染类药物标准物质各品种的稳定性数据，为后续标准物质原料候选物的选择提供支持。

5 展望

通过近几年抗感染类药物国家药品标准物质的发展现状可见，该类国家药品标准物质持续紧密联系最新药品质量标准、药品审评审批的技术要求以及标准物质的质量规范，不断调整和完善研究标定的程序和方式，抗感染类药物国家药品标准物质从品种数量到质量上逐步提升，以确保对药品监管提供最有力的保障。当前，随着药品一致性评价工作和申报技术要求的细化，对药品杂质的研究也越来越深入，后续对于混合和单个已知杂质对照品的建立和研究仍是未来发展的重点。此外，对于不稳定或获得困难且制备成本昂贵的杂质对照品，还应借助各品种杂质研究的海量数据，以数字化表征和构建数字化标准物质库的方式解决杂质对照品的问题。