木丹颗粒对痛性糖尿病周围神经病变的作用机制研究进展

齐月综述 冷锦红审校

痛性糖尿病周围神经病变(painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN)是糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)的一种临床表现,是糖尿病常见的慢性神经并发症，属于中医痹症范畴，辨证多认为气虚与血瘀互相胶结而成。木丹颗粒是益气活血、通络止痛的代表性药物，精选黄芪、三七、丹参、元胡等九味中药，依据中医理论和现代药理，从病理学改变的诸多方面严密配伍而成，是临床上第一个治疗DPN疗效明确的创新性中成药，充分发挥中医药多靶向、多途径作用，目前已经写入中医治疗PDPN临床路径之中。现就近年木丹颗粒对PDPN作用机制的研究进行综述,以期更好地指导临床。

1 痛性糖尿病周围神经病变的概述

DPN在糖尿病患者中患病率达47%～91%，其中PDPN占13%～26%[1]。PDPN是临床上糖尿病患者出现慢性疼痛的常见病因，也是DPN早期的临床表现之一，严重影响患者生活质量，甚至导致截肢、感染、致死等严重后果。

PDPN发病隐匿，病情进展相对缓慢，起初无不适症状，一旦出现症状，表示周围神经发生了不可逆转的病理性损害。其临床表现多样，常见的有肢体或躯干对称性麻木、烧灼感、疼痛、冰凉、感觉减退等，下午或夜间加重，以痛觉过敏、触痛、自发痛为神经病理性疼痛特征。然而，目前其发病机制尚不完全清楚，大多数认为是多种致病因素共同参与其发生和进展，可能与氧化应激、非酶糖基化、离子通道、小胶质细胞和巨噬细胞活化、代谢紊乱、神经营养因子缺乏、炎性反应等密切相关[2-3]。

目前临床上尚无确切疗效的治疗方法，必须采取综合的治疗措施。西医认为，PDPN的治疗在控制血糖基础上，可以采用改善微循环、醛糖还原酶抑制剂、抗氧化、离子通道抑制剂、营养神经、三环类抗抑郁药物、阿片类止痛药、抗癫痫药等[4]。但是，PDPN患者即使采用上述药物，疼痛依旧无法缓解。目前糖尿病周围神经病变所引起的疼痛是世界上治疗疼痛领域里的难题之一，单纯依靠现代医学治疗方法存在局限性，因此充分发挥中医药优势，可采取中西医结合治疗。

2 木丹颗粒干预PDPN的实验研究

2.1 对神经传导速度的影响 木丹颗粒可以加快糖尿病大鼠神经传导速度。PDPN 初期出现小有髓神经纤维缺失，随着病情的进展，出现大有髓神经纤维的髓鞘受损，损伤神经元，减慢神经传导速度。杨文强等[5]研究发现，木丹颗粒对糖尿病大鼠神经传导速度有显著增加的作用。陈慧晓等[6]实验证实，糖尿病大鼠给予木丹颗粒和硫辛酸治疗12周后，神经传导速度明显优于硫辛酸组。

2.2 对神经形态学的影响 木丹颗粒对糖尿病大鼠神经有一定的保护作用。神经损伤后是否能够得到及时修复，在PDPN发生发展中极为重要。李莹莹等[7]研究发现，木丹颗粒干预后，STZ诱导糖尿病大鼠背根神经节凋亡细胞阳性率小于模型组，同时背根神经节形态结构损伤程度小于模型组。杨文强等[5]实验证实，木丹颗粒可以改善糖尿病大鼠足迹步态参数PL，使表皮内神经纤维的数量与形态及周围神经的病理损害得到改善，优于甲钴胺。

2.3 对代谢及氧化应激的影响 大量研究结果均证实，PDPN的发病机制与代谢紊乱有关。代谢紊乱包括高血糖激活了多元醇通路，导致山梨醇积聚，Na+-K+-ATP 酶活性降低，而糖基化终末产物增多，神经微血管损伤，血清5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT) 水平升高，致痛物质β-内啡肽(beta endorphin，β-EP)水平减低等。李长辉等[8]证实，木丹颗粒能够降低PDPN大鼠血清中5-HT水平，升高β-EP水平，且控制5-HT的水平优于苯妥英钠。郝宏铮[9]研究发现，木丹颗粒可促使色氨酸水平升高，使胆酸、丙氨酸水平降低。陈慧晓等[6]研究发现，木丹颗粒能够干预糖尿病大鼠坐骨神经动力相关蛋白1表达，减少细胞凋亡，并降低氧化应激水平。李莹莹等[10]研究证实，木丹颗粒能降低糖尿病大鼠脊髓组织中丙二醛(MDA)水平，提高谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，发挥其抗氧化作用。

2.4 对信号通道的影响 齐月等[11-12]研究结果表明，木丹颗粒上调PDPN大鼠kv7．3蛋白mRNA表达，下调钙离子通道蛋白mRNA表达。李莹莹等[13]实验证明，木丹颗粒能抑制糖尿病大鼠背根神经节线粒体中Cytcd蛋白释放、降低血清中p38MAPK水平、抑制背根神经节中p38MAPK磷酸化，下调Bax的表达，上调背根神经节中Bcl-2的表达。

3 木丹颗粒治疗PDPN的临床研究

3.1 改善临床症状，提高临床总有效率 尹礼松[14]选取40例PDPN患者,随机分为甲钴胺组和木丹颗粒组,各20例，治疗后，木丹颗粒组患者肢体麻痛、感觉障碍、反射灵敏度的症状积分明显低于甲钴胺组，总有效率95%。郭洪彦[15]将83例PDPN患者，分为腺苷钴胺组(40例)和木丹颗粒组(43例),治疗后木丹颗粒组主观症状问卷评分(TSS)、多伦多临床评分系统(TCSS)评分低于腺苷钴胺组。王立娜等[16]将82例PDPN患者分为贝前列素钠组和木丹颗粒组，治疗后，木丹颗粒组密歇根糖尿病神经病变评分量表(MDNS)和密歇根神经病变筛查量表(MNSI)评分明显降低。赵丹[17]将100例PDPN患者随机分为胰激肽原酶组和木丹颗粒组，治疗8周后木丹颗粒组神经症状改善更明显,总有效率92.00%。

3.2 加快感觉及运动神经传导速度 戚纪周等[18]选择112例PDPN患者,以随机数字表法分为木丹颗粒组和甲钴胺组(各56例)，治疗12周后证实木丹颗粒组神经传导速度改善显著。写亚强[19]将52例PDPN患者分成卡马西平组和木丹颗粒组，4周后木丹颗粒组正中神经、胫神经MNCV、SNCV评分高于卡马西平组。田卫[20]选择67例PDPN患者,随机分为木丹颗粒组(35例)与依帕司他组(32例),治疗4周后，木丹颗粒组腓总神经SMCV、MNCV明显加快。王晶等[21]观察到PDPN患者采用红景天乳膏联合木丹颗粒治疗后，足部感觉震动阈值(VPT)明显下降，而NCV明显升高。俎青等[22]将96例PDPN患者,分为前列地尔组和木丹颗粒组,各48例,治疗4周后，木丹颗粒组肢体灼烧感、麻木、疼痛感觉异常评分显著降低，而腓总神经、胫神经感觉及运动神经传导速度明显升高。

3.3 改善糖脂代谢 李俊等[23]研究发现，治疗后木丹颗粒组患者三酰甘油(TG)和血小板聚集度均明显低于对照组。姚丽琴[24]观察到木丹颗粒组患者空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白水平均显著低于对照组。张慜等[25]将48例PDPN患者，分为观察组(木丹颗粒联合胞磷胆碱钠胶囊)25例，对照组(木丹颗粒联合甲钴胺)23例，结果证实观察组治疗PDPN在促进神经细胞及髓鞘卵磷脂合成的同时可改善血液微循环障碍。徐涛等[26]将50例PDPN患者，随机分为甲钴胺组和木丹颗粒组，各25例，治疗12周后，木丹颗粒组血浆纤维蛋白原明显降低。闻宝华等[27]将96例PDPN患者随机分为甲钴胺组、硫辛酸组、木丹颗粒组,各32例，治疗10 d后，木丹颗粒组FPG、2 hPG、 总胆固醇、TG、低密度脂蛋白胆固醇显著降低，高密度脂蛋白胆固醇显著升高。

3.4 降低氧化应激和炎性反应 饶小娟等[28]选取100例PDPN患者，随机分为硫辛酸组和木丹颗粒组，各50例，结果证实木丹颗粒组血清中同型半胱氨酸水平显著降低。郜惠平[29]选取200例PDPN患者,随机分为对照组(硫辛酸、甲钴胺)和观察组(加木丹颗粒)，各100例，治疗后观察组高敏C反应蛋白、SOD水平明显优于对照组。周梅清[30]将80例PDPN患者随机分为木丹颗粒组和加巴喷丁组，治疗后发现前者能够明显提高中医证候改善率，显著改善SOD、MDA水平。

4 小结与展望

木丹颗粒治疗PDPN不仅在临床上疗效确切，而且在动物实验上也证实了其对神经组织结构及功能具有保护作用。但是目前仍存在一些问题，首先，在临床研究上随机试验不多，样本量偏小，无法提供充分的循证医学证据，期待日后进行大样本、多中心、前瞻性的研究；其次，针对其作用机制的实验研究深度不够，可以从信号通路等多角度、多环节深入探讨木丹颗粒治疗PDPN的机制；最后，木丹颗粒是复方中药制剂，对于组方中的中药有效成分及成分之间的相互作用研究尚缺乏。进一步深入研究及探索木丹颗粒，以便为痛性糖尿病周围神经病变寻求更加有效的治疗措施。