痤疮与微生物相关性研究

房立亚，洪文茜，张家瑜，周红英，吴一菲

（1.大理大学临床医学院，云南 大理 671000；2.云南中医药大学，云南 昆明 650500；3.云南省第一人民医院，云南 昆明 650031）

痤疮（Acne）是一种常见的累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，好发于青春期，男性略多于女性，但女性发病年龄比男性早（1～2）岁[1]，临床表现为皮脂腺分泌旺盛部位的一系列非炎症性和炎症性病变。痤疮可致20%的青少年面部疤痕[2]，易给患者带来社交和心理压力。痤疮的发病原因较为复杂，传统观点认为与炎症、毛囊皮脂腺导管角化异常、皮脂大量分泌、性激素水平、痤疮丙酸杆菌的增殖等有关。近年来研究发现痤疮与代谢综合征、西式饮食、基因、心理及消化系统等密切相关。本研究就痤疮与微生物相关性进行综述。

1 痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium Acnes,P.acnes)

P.acnes是革兰氏染色阳性、嗜脂性的短杆菌，无芽胞，是寄生在人体皮肤表面、皮脂、汗液等部位的正常菌群。P.acnes在痤疮患者毛囊皮脂腺中占微生物数量的89%[3]，被认为是痤疮的主要致病菌。目前考虑其致病机制包括该菌的细胞特性、参与痤疮炎症反应、促进毛囊皮脂腺导管角化异常、促进皮脂分泌。

1.1 P.acnes的细胞特性 P.acnes作为一种厌氧菌，在有氧条件下不致病，而当皮脂腺导管口闭塞形成无氧环境时，P.acnes更容易菌群失调，变成致病菌。但是研究发现正常人和痤疮患者的P.acnes的相对丰度相近，所以P.acnes可能存在不同的菌株，有些菌株是皮肤的共生菌，有些则是致病菌。Champer等[4]通过实验得到了I、II、III型P.ances菌株，而Ⅰ型菌株又可分为ⅠA型和ⅠB型，McDowell等[5]认为起到致病作用的是ⅠA型，而II型、III型主要见于健康人群。Lomholt等[6]收集了210株来自痤疮患者皮损处和健康人群皮肤的P.acnes，分析它们的基因，发现部分菌株与痤疮相关（尤其是中度和重度），而其余的菌株存在于健康人群。P.acnes在厌氧环境下可能产生包括透明质酸酶（HAase）、磷酸酶、神经氨酸酶、CAMP因子和蛋白酶等，促进痤疮的发生。P.acnes可产生脂肪酶，而脂肪酶通过水解甘油三酯成甘油和游离脂肪酸，继而在皮肤表面形成弱酸性环境，酸性环境可抑制病原菌的入侵，这是P.acnes有益的一面。

1.2 P.acnes参与痤疮炎症反应 P.acnes作为厌氧菌可导致痤疮炎症的发生。其参与的主要成分包括Toll样受体（Toll-like receptors,TLRs）、抗菌肽（Antimicrobial peptides,AMPs）和基质金属蛋白 酶（Matrix metalloproteinases,MMPs）。P.acnes与TLRs之间的作用机制复杂，存在多种学说。Choi等[7]证实P.acnes可诱导TLR-2依赖性信号级联产生反应，促进皮肤炎症的发生。AMPs主要包括β-防卫素（hBD）、α-防卫素等，研究发现P.acnes刺激皮脂腺细胞和KC，从而诱导KC和皮脂腺细胞产生hBD-2，而hBD-2在痤疮皮损中有趋化中性粒细胞的作用。MMPs具有促进炎症扩散的作用，P.acnes可激活AP-1（激活蛋白-1），致使MMPs表达；而Sato等[8]认为P.acnes可通过PAR-2途径胞合成MMPs。所以AP-1、PAR-2和MMPs之间的关系有待进一步研究。另外，研究发现，在痤疮患者的血清中，细胞因子水平和抗P.acnes的IgG抗体较健康人高。

1.3 P.acnes参与毛囊皮脂腺导管的角化异常 可产生脂酶，该酶可分解甘油三脂为甘油和游离脂肪酸，形成酸性环境。而P.acnes在酸性环境中进一步繁殖，导致痤疮皮损处游离脂肪酸进一步增多，从而刺激KC的过度角化。Rocha等[3]认为P.acnes通过摄取甘油三酯进行生长繁殖，产生蛋白酶、脂酶、透明质酸酶等，这些物质加重痤疮炎症，并促进毛囊的漏斗部角化增强，导致皮脂排泄不畅，从而加重 痤 疮。Dréno等[10]发 现P.acnes通 过 Toll样 受体（TLRs）、肿瘤坏死因子（TNF）α和蛋白酶激活受体（PARs）的表达激活先天免疫，产生干扰素（INF）γ、白细胞介素（IL-1、IL-8、IL-12）、基质金属蛋白酶（MMP）和TNF，导致毛囊皮脂腺导管的角化过度。在P.acnes所含有的成分中（胞浆蛋白、肽聚糖、膜蛋白和脂磷壁酸），可促使丝聚蛋白（Fillagrin）和整合素（Integrin）表达上调，从而加强角质细胞间的粘附，进一步促进角化。而Olivia等[11]还发现了P.acnes可通过IGF-1R、IGF-1途径刺激和诱导KC的增殖分化。综上所述，在痤疮病变中，P.acnes促进了毛囊皮脂腺导管的角化过度。

1.4 P.acnes促进皮脂分泌 皮脂腺细胞合成并分泌皮脂，过程受到促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和/或CRH受体途径的控制，皮脂的分泌参与痤疮的发病。Linuma等[12]通过仓鼠实验发现，P.acnes细胞质和细胞壁的相关物质可促进仓鼠的皮脂合成，可能该物质在胞内mRNA和蛋白质的层面使皮质腺细胞CRH表达上调，从而考虑P.acnes促使皮脂分泌。研究发现，P.acnes可通过IGFR、IGF途径刺激KC合成皮脂。除了P.acnes，雄激素水平也会影响皮脂的分泌，所以不仅仅是P.acnes影响皮脂的分泌。

2 表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis,S epidermidis)

S epidermidis是皮肤的常驻菌群，研究发现，痤疮患者皮损处的微生物最常见的是P.acnes和S epidermidis[13]。S epidermidis的致病机制考虑与其生物膜有关；其次，S epidermidis也可以将甘油三酯分解为甘油和游离脂肪酸，而游离脂肪酸加重炎症反应。Mattsson等[14]从S epidermidis中提取的磷壁酸和肽聚糖可诱导单核细胞产生IL-β、IL-6和TNF-α，参与炎症反应；S epidermidis也可通过上调hBD-2、PSMs等途径触发炎症反应。但是，Xia等[15]证明S epidermidis抑制皮肤中的P.acnes诱导的炎症，机制是通过诱导miR-143的表达，来下调TLR2蛋白的表达，而TLR2蛋白的表达的下调可抑制P.acnes的炎症作用，这说明S epidermidis对痤疮炎症具有有益的一面。

3 金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S aureus)

S aureus是一种革兰氏染色阳性球菌，可分泌多种毒素，是多种感染的常见致病微生物。Khorvash等[16]通过对324名鼻腔携带S aureus的人（166名痤疮患者和158名健康人）的研究发现，在痤疮中21.7%的受试者中检测到S aureus，在26.6%的对照组中检测到S aureus，两组的定植率无统计学意义。而Iwase等[17]发现S epidermidis可产生PSM，其可选择性抑制S aureus生物膜形成和鼻腔定植。所以，目前尚不清楚S aureus是否真的是痤疮发病机制中的致病因子，S aureus与S epidermidis的关系也有待进一步研究。

4 马拉色菌(Malassezia)

Malassezia属于皮肤常住真菌，Malassezia属双相型嗜脂酵母菌，好寄生于人体皮脂分泌旺盛部位，如面部、胸背部等。Malassezia的体积大约是丙酸杆菌和葡萄球菌的100倍，此外，Malassezia表现出较强的脂肪酶活性，是P.acnes的100倍以上。Malassezia可分为13种类型，和痤疮相关的考虑是球形马拉色菌和限制性马拉色菌（Malassezia globosa and Malassezia restricta）。Akaza等[18]使 用 粉 刺 提 取器收集日本15名未经治疗的痤疮门诊患者面部炎性痤疮病变的滤泡内容物；通过拭子法从10cm2面部皮肤获得皮肤表面样品，使用聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction,PCR）分析微生物群。研究发现，M.restricta比M.globosa更常见。除了M.restricta和M.globosa还有其他属，但数量极少。当相关人员在临床诊疗中发现炎症较重、病情反复、常规治疗无效的痤疮患者，可以考虑是否应用抗真菌治疗。

5 肠道微生物(Enteric microorganism)

人体肠道是微生物良好的栖息场所，成人肠道微生物总数量高达（10～14）个；质量总和达到1.2kg，约等于人体肝脏的质量；这些微生物的基因数目是人体自身的150倍[19]，而不同年龄、地域、饮食习惯、生理状况等因素会造成肠道微生物数量、菌株的差异。早在80年代就有脑-肠-皮肤轴学说，Bowe等[20]认为肠道微生物与痤疮紧密相关。临床观察也发现，痤疮患者更易有口臭、便秘等症状，而痤疮好转的同时胃肠道症状也会改善，所以推测肠道微生物可能与痤疮发病相关。研究发现幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,HP）在痤疮患者的阳性率明显高于非痤疮患者的阳性率，且重度痤疮患者HP阳性率普遍高于轻度痤疮患者。Kwon等[21]在2013年发现消化道链球菌（Peptostreptococcus）在痤疮皮损中的比率比健康志愿者高，并且可能和痤疮严重程度相关。肠道微生物对痤疮的致病机制可能是增加血液循环中的内毒素，也可能通过内分泌、代谢、免疫系统等影响痤疮，具体的致病机制需要进一步研究。

综上所述，微生物在痤疮发病中具有重要意义，当痤疮发病时，痤疮皮损内微生物数量、菌群都会有明显的变化。P.acnes通过参与炎症反应、促进毛囊皮脂腺导管角化、促进皮脂分泌等途径影响痤疮，是痤疮致病微生物中最重要的一种。除了P.acnes，S epidermidis、Malassezia等也是痤疮发病的重要致病菌，而关于肠道菌群与痤疮关系的研究，为今后痤疮治疗带来新的视角。S aureus等可能也是痤疮的致病菌，但其对痤疮的发病机制还需要进一步研究。另外，颗粒丙酸杆菌（Propionibacterium granulosum）、贪 婪 丙 酸 杆 菌（Propionibacterium avidum）、Propionibacterium humerusii、 蠕 形 螨（Vermiform mite）、棒状杆菌（Corynebacterium）、肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）等微生物也可能与痤疮发病有关。P.acnes和S epidermidis等微生物是皮肤屏障功能重要组成部分，是皮肤的微生物屏障。当人体免疫失调、感染、抵抗力下降、过度清洁面部皮肤时，容易出现微生物屏障破坏，造成皮肤病变。所以今后在痤疮的治疗中应该注重考虑微生物屏障失调这一致病因素，根据致病微生物不同选择不同的治疗方案，尽可能的使皮肤恢复天然屏障。