血管性血友病因子在肝脏疾病中的研究现状及进展

关雅兰，曾维琼通信作者，康娟

（重庆医科大学附属第二医院 感染与肝病中心，重庆 400000）

0 引言

血管性血友病因子是血管内皮细胞及骨髓巨核细胞产生的一种具有黏附功能的大分子糖蛋白，静息状态下主要储存在WP小体和血小板的α-颗粒内，在肝脏微循环障碍、新生血管形成中起着重要作用[1]。vWF与肝炎、肝硬化及其并发症、肝脏肿瘤、肝衰竭、肝移植后因各种原因导致移植肝无功能的发生率等均有相关，对于肝病的严重程度、进展、疗效应答及预后具有一定指导意义。

1 vWF的生理结构及功能

vWF的基因位于第12对常染色体的短臂末端12p13.2，基因全长约178kb。vWF mRNA经转录翻译合成由2813个氨基酸组成的vWF前体。二个vWF前体裂解成的vWF单体在血管内皮细胞的内质网中形成二聚体，再在高尔基体中形成多聚体及超大型vWF[2]。合成的vWF一部分通过高尔基体持续性分泌入血，广泛分布在肝、肺、脾、肠道和骨髓等组织器官中，主要储存在内皮细胞的WP小体中。血小板中的vWF则由骨髓巨核细胞产生，储存在血小板的α-颗粒中。vWF可促进血小板粘附和聚集到血管内皮细胞损伤部位，参与止血及血栓形成，是血栓性疾病的独立危险因素。

2 vWF水平增高在肝脏疾病中的机制及作用

①vWF合成及释放增多：正常人中肝窦内皮细胞肝脏活检vWF表达呈阴性，而当肝脏受到损伤时，vWF表达呈阳性，考虑肝窦内皮细胞受损时，vWF被诱导合成增多。肝硬化时，肝内微血管增生及侧支循环开放，导致血管内皮细胞面积扩大，vWF进一步合成增多。随着肝硬化的不断进展，肝脏受损时，肝脏合成凝血因子能力下降，脾功能亢进导致血小板减少，凝血功能的降低进一步诱导vWF合成增多以代偿出血与凝血的平衡。当机体受到嗜肝性病毒、组胺、凝血酶、内毒素及白介素炎症因子等物质刺激时，内皮细胞功能紊乱，导致vWF释放增多[3]。此外，肝硬化患者的超氧化物歧化酶活性下降，破坏了自由基生成与清除的相对平衡，导致细胞内特定抗氧化酶活力明显下降，造成血管内皮损伤及功能紊乱，进一步引起vWF释放增加[4]。②vWF裂解及清除减少：ADAMTS13是使vWF裂解的一种金属蛋白酶，主要由肝星状细胞合成，肝脏损伤时ADAMTS13生成减少且活性下降，导致vWF裂解减少。vWF清除减少：肝脾巨噬细胞、浦肯野细胞在肝脏损伤时清除vWF能力下降。

3 vWF与在肝脏疾病中的进展

3.1 vWF与急、慢性肝炎。vWF水平在各种病因导致的急、慢性肝炎中较对照组明显增高，且vWF可随着肝脏细胞损伤程度的加重及肝纤维化分级的增高而增高。在肝脏损伤及时得到治疗后，vWF水平可随着各项肝脏炎症指标的下降而降低，对肝脏炎症恢复、免疫应答及病情预后有一定临床指导意义。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型、4型丙型肝炎的第12周，患者外周血vWF水平与早期病毒学应答指标联合应用对丙肝持续病毒学应答的阳性预测值最高达88%，而治疗期间vWF持续高水平表达则与停药后复发显著相关，可适当延长治疗周期[5]。

3.2 vWF与肝纤维化、肝硬化。据估计，中国有多达700万人患有肝硬化。肝脏微循环障碍、肝炎性血管生成在肝纤维化、肝硬化和肝硬化门脉高压的发展中发挥着重要作用，而vWF是参与肝脏微循环障碍、调节新生血管形成的重要因子，有研究表明，vWF水平与肝静脉压力梯度、Child-Pugh评分和终末期肝病模型呈正相关，且能独立预测肝硬化患者食管胃底静脉曲张、自发性腹膜炎等并发症的发生及临床转归[6]。一项纳入了286例的研究表明[7]，血浆vWF水平以315%为临界值可以将肝硬化患者明确划分为两组，高于315%的肝硬化患者在随访53个月时死亡率为25%，远远小于vWF低水平肝硬化患者的15个月；在死亡率均为25%的情况下，vWF＞315%的肝硬化患者中位失代偿或死亡时间为32个月，同样远低于此临界值肝硬化患者的59个月。合并自发性腹膜炎的肝硬化患者血浆vWF水平明显高于无自发性腹膜炎患者，且经有效的抗感染治疗好转后合并自发性腹膜炎患者血浆vWF水平较治疗前明显下降。vWF-Ag在临床上可作为判定肝硬化患者门静脉高压及食管胃底曲张、自发性腹膜炎等并发症风险的新型非侵入性标志物，并成为其潜在的治疗目标。

3.3 vWF与肝脏肿瘤。肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均排在前三位，而中国是全世界肝癌患者人数最多的国家。研究发现，vWF在发生HCC患者中较无HCC患者中明显增高，且肿瘤组织和血浆中的vWF水平与肝癌的临床病理分期密切相关,考虑其机制为vWF将肿瘤细胞连接到血小板上或直接与肿瘤细胞相互作用，促进对内皮表面的粘附和脉管系统的渗出从而促进肿瘤转移[8]。同时，vWF高表达的肿瘤组织，血管新生程度增强并导致血管浸润能力增强，可反映肝细胞癌的恶性程度及侵袭转移能力。与非肿瘤对照组相比，肝癌患者中有21个异常表达蛋白，其中vWF表达与肝癌细胞侵袭、转移相关，诱导vWF沉默后可明显减少HCC细胞的在体外的侵袭迁移能力，提示vWF可能成为治疗HCC的替代靶点。

3.4 vWF与肝衰竭。肝衰竭患者炎症介质及内毒素增多导致血管内皮细胞活化及功能紊乱，引起vWF释放增多。vWF特异性裂解酶ADAMTS13在肝脏合成减少，导致vWF的进一步增高。高水平的vWF与血小板过度结合，使得肝窦内血流处于血栓前状态，并形成微血栓参与微循环障碍，进一步加重肝脏缺血缺氧，而肝脏细胞对于缺血、缺氧十分敏感。相比于急性/亚急性肝衰竭，vWF及VITRO评分（vWF：Ag/血小板计数）在慢加急性/亚急性肝衰竭时升高更为明显，具有一定的临床诊断价值。血浆置换可以起到清除vWF的作用，减少血小板粘附并改善肝脏微循环障碍，促进肝衰竭转归。持续监测肝衰竭血浆vWF可对判断肝脏功能受损严重程度、疾病进展及预后有一定临床价值。

3.5 vWF和肝移植。肝移植排斥反应主要是指受体在接受供体肝脏移植后，受体的免疫系统将移植肝视为异物，对移植肝进行攻击、破坏和清除的一种免疫反应，急性排斥反应以细胞免疫为主。肝移植患者出现急性排斥反应前即可检测到vWF增高，当出现排斥反应后vWF可进一步增高，部分患者术后一年仍高于正常人，且血栓形成、血管并发症风险增加。vWF可参与肝移植后缺血再灌注、急性排斥反应、移植肝功能异常等多种肝脏疾病的病理生理过程[9]。肝脏缺血再灌注损伤、急性排斥反应的组织学改变均可表现为胆管炎及血管内皮炎症，被激活的CD4/CD8细胞附着于血管内皮表面，或在血管内皮下浸润，造成血管内皮损伤，vWF释放增多并促使血小板聚集，参与移植肝术后血液高凝、肝脏微循环障碍及移植肝无功能的发生。

综上所述，vWF作为肝脏微循环障碍、调节新生血管形成的重要调节因子，在各种急慢性活动性肝炎、肝硬化及并发症、肝衰竭、肝脏肿瘤的侵袭及转移中发挥着重要作用，且vWF的表达在一定程度上与肝脏疾病病情的进展、治疗药物的疗效应答及预后相关，可成为治疗肝脏疾病的重要靶点。但vWF在肝脏疾病中的细胞水平作用机制及其胞内信号转导途径仍不明确，需要我们进一步研究和探讨。